試験デザイン

ニュージーランドとオーストラリアの都市部の産科病院10施設で、メトホルミンとインスリン治療を比較する無作為化オープンラベル試験を実施しました。 全施設の倫理審査委員会が本試験を承認し，参加者は書面によるインフォームドコンセントを行った。 研究デザインの詳細は、他で発表されている24。 Rowan博士は、データの完全性と完全性を保証する。

研究対象者

女性は、18歳から45歳で、オーストラリア妊娠糖尿病学会（ADIPS）の基準に従って妊娠糖尿病の診断を受け、25 妊娠20週から33週の間に単胎妊娠し、インスリン治療を開始する病院の通常の基準を満たし、食事と運動に関する助言からなる生活習慣介入後に、毛細管血糖値が1回以上5を超えていた場合に参加資格があった。4mmol/L（97.2mg/deciliter）以上の毛細血管血糖値、または6.7mmol/L（120.6mg/deciliter）以上の食後2時間血糖値測定が1回以上であった。 除外基準は、妊娠前の糖尿病診断、メトホルミン禁忌、胎児異常、妊娠高血圧症候群、子癇前症、胎児発育制限、膜破裂。

ランダム化は4ブロックサイズで行い、部位と妊娠年齢（20週から27週6日まで、または28週から33週6日まで）によって層別化した。 すべての施設がADIPS25が推奨する毛細血管グルコースレベル（一晩絶食後のレベル、<5.5 mmol per liter ; 食後2時間のレベル、<7.0 mmol per liter）を目指すことに同意したが、いくつかの施設はより低いレベルを目指した。

女性たちは処方された薬を近所の薬局で入手した。 メトホルミン（ニュージーランドではメトミン、オーストラリアではディアホルミン）は1日1回または2回、食事とともに500 mgから開始し、通常1〜2週間かけて血糖目標値を満たすように最大で1日2500 mgまで増量された。 メトホルミン単独で目標値を達成できない場合は、インスリンを追加した。 メトホルミンは母体の禁忌（肝障害、腎障害、敗血症など）または胎児発育不全が発症した場合には中止した。 インスリンは通常の診療に従って処方された＜8003＞＜8770＞データ収集＜5235＞＜9264＞登録時に人口統計学的データと臨床データが記録された。 ベースラインの血糖値を評価し，腎機能検査および肝機能検査の結果がメトホルミンの使用を妨げないことを確認するため，一晩絶食した後に血液を採取した。 グルコース、糖化ヘモグロビン、トリグリセライドは地元の研究所で測定した。グルコースはヘキソキナーゼ法で静脈血漿中に測定し、糖化ヘモグロビンはDiabetes Control and Complications Trialの結果と一致する方法で測定した。 女性は自宅でMediSenseメーターを用いて血糖測定を行い、一晩絶食後の結果と食後2時間の結果をダウンロードしてデータベースに書き込んだ。 妊娠36〜37週には、一晩絶食後に再び静脈血糖を測定した。 8003>

臍帯を締めた後、臍帯血をEDTA入りチューブと普通のチューブに採取し、採取後10分以内に処理用に送るか、氷上に保存し90分以内に処理した。 遠心分離後、1mlのアリコートを-80℃の冷凍庫で保存した。 血清インスリン濃度は，Roche Diagnostics Elecsys 2010 自動分析装置と Elecsys 1010/2010 インスリンキット（番号 2017547）を用いて，1 つの検査室で測定した． 分析前に抗体を沈殿させるため，各サンプルに等量の25%ポリエチレングリコール-6000を添加した． インスリン濃度の変動係数は、1050pmol/L（175mU/L）で1.8％、330pmol/L（55mU/L）で2.0％、38pmol/L（6mU/L）で4.8％であった。

試験結果

主要アウトカムは新生児合併症の複合であり、治療によって修正される可能性のある母体の高血糖への胎児の曝露による重要な有害作用を反映し、メトホルミンが胎盤を通過することによって直接影響する構成要素が選択された24。 複合アウトカムの構成要素は、新生児低血糖（2つ以上の新生児グルコース値 <2.6 mmol per liter）、呼吸困難（分娩後最初の24時間に少なくとも4時間の補助酸素、持続気道陽圧、または間欠的陽圧換気による呼吸補助が必要）、光線療法の必要性、出産時の外傷（出産時にあざやすり傷があったが産後6週間までに治った場合は軽度として記録、より重度の傷も記録）、5分間のApgar scoreが7以下、早産（妊娠3728 週以降）であった。 新生児は，出生後2時間以内と授乳前に血糖値を測定し，連続して2.6 mmol per liter（46.8 mg per deciliter）以上の血糖値が得られるまで低血糖をモニターした． 8003>

母体の高血圧合併症は、オーストラレーシアのガイドラインに従って診断した26。出生時体重の百分率は、母親の身長、妊娠初期の体重、民族、パリティだけでなく、乳児の性別および妊娠年齢を調整するカスタマイズされた計算機27を使用して算出した。 新生児の身体測定（クラウンヒール長、クラウンランプ長、頭囲、胸囲、腹囲、中上腕囲、上腕三頭筋皮厚、肩甲骨下皮厚など）は、訓練を受けた担当者が出生後48時間以内に行った。

有害事象は、データおよび安全監視委員会に報告された。 薬の副作用と妊娠の合併症は診療時に記録され、入院については調査官に報告された。 先天異常や，致命的，生命を脅かす，重篤な障害や不能を伴う，長期入院を必要とする（予想される妊娠の事象に関連する入院は別），別の重篤な転帰を防ぐために大規模な介入を必要とする事象は，重篤な有害事象と分類された。 新生児合併症のその他の指標は、レベル2またはレベル3の新生児集中治療室への入院、新生児集中治療室での入院期間、および退院時の診断とした。 頭皮や臍帯の血液で胎児pHを測定した場合は、最も低い値を記録した。 副次的アウトカム指標は、母体と新生児の体組成、母体の血糖コントロール、母体の高血圧性合併症、産後6～8週目の母体の耐糖能、治療の受容性とした。

統計解析

試験前の推定で、主要アウトカム発生頻度は30％（インシュリン治療を受けた女性からの現地データによる）であった。 各要素の予想発生率は，低血糖14％，呼吸困難5％，光線療法5％，出生時外傷1.5％，アプガースコア7点未満1％未満，早産15％であった。 乳児は1つ以上の基準を満たすことができた。 この研究の第一の目的は、メトホルミン投与群における臨床的に有意な増加（30％から40％へ）を除外することであった。 どちらかの方向に有意な差があることを除外するために、両側計算を使用した。 80%の検出力と5%の有意水準では、各群に375人の被験者が必要であった。

データは、分布に応じて、カテゴリ変数については度数またはパーセントで、連続変数については平均値と標準偏差または中央値と四分位範囲で要約された。 治療群間の差は，カテゴリー変数についてはカイ二乗またはフィッシャーの正確検定，連続変数については2標本のt検定またはMann-Whitney検定により比較された。 無作為に割り付けられた群間の比較に加えて、メトホルミン単独投与群の女性と補助インスリン投与群の女性のデータは、これらが無作為化されたサブグループではないことを認識して、別々に解析された。 解析は、SASソフトウェア、バージョン9.1 for Windowsで行った。 相対リスクは95%信頼区間とともに報告されている。

2回の中間解析が行われ、データ・安全性モニタリング委員会の審査が行われた。 P値はPeto-Haybittle法により調整された。 主要評価項目で3標準偏差以上の治療群間差が検出された場合、治験責任医師に通知することとされた

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