ケタミンの話

ケタミンは、1962年に化学者のカルビン・スティーブンスによって発見されました。 動物での研究でケタミンの麻酔効果が実証された後、1964年に人間の囚人を対象に研究が行われました。 ケタミンは解離性麻酔薬として有効であることが証明されると、1970年にFDAに認可されました。 多くの麻酔薬とは異なり、ケタミンは急性外傷に有利な特性を示し、特に呼吸抑制や低血圧を引き起こさないことから、ベトナム戦争で負傷した兵士に非常に有用であることが分かった。 それ以来、麻酔の導入と維持のために、しばしば他の薬剤と併用されながら、医療現場で使用され続けています。 さらに、ケタミンは獣医麻酔によく使用され、馬の手術では第一選択薬として使用されている。 2000年、イェール大学のバーマンら1名が、うつ病患者7名にケタミンを静脈内投与したところ、生理食塩水のプラセボと比較して72時間以内に有意な抗うつ効果が得られたことを報告しました。 今年、エスケタミンのTRD治療薬としてFDAから承認されるまで、FDAから承認された他のすべての抗うつ薬、すなわち単剤および増強剤は、神経伝達物質のセロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミンなどのモノアミン系に作用するメカニズムを共有していた。

うつ病のモノアミン仮説は、レセルピン（高血圧の治療に使用）とイプロニアジド（結核の治療に使用）の両方が、セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミンの脳のレベルを上げ、同時にうつ病の症状を治療することが示された1952年から始まりました。 最終的にイプロニアジドが1958年に、イミプラミンが1959年に、最初の抗うつ薬としてFDAに承認されました。 これらの抗うつ薬やそれ以降の抗うつ薬は、うつ病の治療に臨床的な有効性を示したものの、改善までに2〜8週間かかることが多い。 それゆえ、2000年にケタミンが最初の治療から72時間以内にうつ病の症状を軽減するように見えるという観察は、まさに歓迎すべきパラダイムシフトであった

ケタミンとその2つの異性体、エスケタミンとアルケタミンに関する研究の爆発が起こった。 PubMedで検索（2019年4月12日；https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed）すると，過去5年間に「ケタミン」という検索語で発表された4669件の論文がリストアップされた。 ケタミンは1970年から麻酔薬としてFDAに承認されているが、うつ病への使用はオフラベルであり、ほとんどのうつ病患者へのアクセスが大きく制限されている。 ケタミンはTRDの治療には依然として適応外であるが，米国では様々な専門分野の医師がケタミンクリニックで投与しており，通常静脈内投与で，一貫したプロトコールはない。 最近の発表では、14～126週間にわたって12～45回のケタミン静注を受けた14人の患者の長期忍容性をモニターし、重大な長期重篤副作用は報告されていない2

エスケタミンの物語：キラリティと立体異性

すべてのタンパク質、酵素、受容体はアミノ酸のコア配列で構築されています。 生命が地球上で進化するにつれ、アミノ酸が少なくとも1つの炭素原子に4つの無関係な基が結合したものをランダムに選択するようになり、その結果、鏡像構造を持つアミノ酸のサブセット（一方は生体内で見られ、他方は存在しない）ができました。 この結果、炭素原子上の結合した基を見ると、最小の基から最大の基までが時計回りまたは反時計回りに回転する、キラリティーという現象が発生します。 この炭素原子上の4つの付属基の配置によって、薬物は左旋性の「es」または「S」、右旋性の「ar」または「R」に分類されます。 よく使われる例えは、”手のひら返し “です。 左手と右手は一見同じように見えるが、重ね合わせることはできない。 むしろ、鏡像のような関係にあるのです。 手の3次元構造でないと開かない錠前があったとしたら、片方の手しか使えない。 このような基本的な化学原理が立体異性体の現象を生み出し、ほとんどの場合、薬物の「es」または「ar」の異性体は、関連する受容体にはるかに強く、きれいに結合します。

ケタミンはラセミ混合物なので、合成されると、50%のエスケタミンと50%のアルケタミンが含まれています。 エスケタミンはアルケタミンに比べ、NMDA-グルタミン酸受容体に約4倍強く結合することがよく知られています。 しかし、両分子ともヒトの脳の受容体に対して関連性のある重要な作用を持っている。 それぞれの異性体は肝臓の酵素で代謝され、その代謝物にはキラリティーを保つものと保たないものがあります。 スプラバトの製造元であるヤンセンは、エスケタミンの異性体を用いた鼻腔内スプレーを開発することを選択しました。 最初の投与試験では、TRD患者においてケタミン静注と同様の速やかな効果発現を得るために必要なエスケタミンの静注用量を決定しました。 ヤンセンは、エスケタミンの血清中濃度が確立された後、この濃度を達成するための経鼻スプレー送達システムを開発し、鼻腔内投与を可能にしました。 FDA承認の時点で、ヤンセンは9年間、1700人以上のTRD患者を対象にSpravatoの研究を行いました。 有効性が確認されたエスケタミンの用量は、56mgと84mgでした。 主要な短期無作為化二重盲検プラセボ対照4週間臨床試験では、治療抵抗性MDDが確立し、現在のエピソードにおいて少なくとも2回の適切な抗うつ薬治療が失敗した患者に対し、ケタミン経鼻剤またはプラセボ経鼻剤による治療を開始すると同時に新規抗うつ薬（sertraline、escitalopram、venlafaxine XRまたはduloxetine）を開始しなければならないとされました。

この試験の被験者は、ランダム化時のモンゴメリー・アスバーグうつ病評価尺度（MADRS）の平均スコアが37点と、かなり落ち込んでいた。 さらに，試験参加者の3分の1が自殺念慮の既往を有していた。 本試験の主要評価項目は、ベースラインから試験終了28日目までのMADRS総スコアの変化であった。 試験の1日目に、被験者は新しい経口抗うつ薬の投与を開始され、試験期間中毎日続けられた。 同時に、エスケタミンスプレーまたはプラセボスプレーを週2回、4週間投与した。 エスケタミンの初回投与から24時間後までに、プラセボとの治療効果の差はほとんど認められました。 投与後24時間から28日目までは、エスケタミン・プラセボ両群とも改善が続いた。 28日目には、エスケタミンのスプレー/経口抗うつ剤は、プラセボのスプレー/経口抗うつ剤と比較して、MADRSスコアを平均4ポイント改善しました（P = 0.02）。 エスケタミンは最初の4週間は週2回投与（導入期）、次の4週間は週1回投与、残りの8週間は週1回または隔週で投与（12週間の最適化期）しました。

16週目に、安定寛解群（MADRS 12以下）または安定反応群（ベースラインのMADRS得点が50％以上減少）の2サブグループを特定しました。 その時点で、16週間のエスケタミンスプレー/経口抗うつ薬の非盲検投与後、寛解者と反応者は別々の維持期に入り、最長80週間まで二重盲検プラセボスプレー対照の無作為化が行われた。 エスケタミンスプレー（56mgまたは84mg）を週1回または隔週、プラセボを週1回または隔週でフレキシブルに投与し、さらに元の非盲検抗うつ薬を継続投与した結果、安定寛解者の再発はプラセボより51％少なかったという結果になりました。 FDA承認の時点で、800人以上の患者について1年間の安全性データが収集され、一部の患者については、エスケタミン・スプレー/経口抗うつ薬の非盲検維持療法が最長96週間まで継続されました。 ヤンセンとFDAは、重篤な副作用を最小限に抑え、薬剤転用の可能性を最小限に抑え、また、Spravatoによるすべての治療について容易にアクセスできるデータベースを提供するために、リスク評価および緩和戦略（REMS）プログラムを確立しました。 Spravatoの投与を受ける患者は、鼻腔内注入後2時間、医療機関の診療所で監視下に置かれることが義務付けられています。 これにより、重大な副作用（鎮静、解離、血圧上昇）が最も発生しやすい時間帯に、患者さんを継続的にモニタリングすることができます。 REMSプロトコルでは、一晩眠った翌朝まで、運転や複雑な作業を控えることが要求されます。 詳細については、www.spravatohcp.com、FDAが承認したSpravatoの製品添付文書に記載されています。

作用機序（MOA）の話

ケタミン、エスケタミン、アルケタミンはすべてNMDAグルタミン酸受容体の拮抗剤として分類され、表面的にはこれは正確な記述です。 過去20年にわたり，in vitro研究，動物実験，ケタミンまたはプラセボを投与した被験者の神経画像研究を含むヒトでの研究など，印象的な文献が発展してきた。 ケタミンは50％のエスケタミンを含み、50％のアルケタミンを含むが、これら3つの製剤は、かなりの重複はあるものの、それぞれ独自の薬物動態学的および薬力学的特性を示している。 しかし、これらの製剤は互換性があると考えるべきではありません。 二次代謝産物であるヒドロキシノルケタミンは、マウスで抗うつ作用を示し、その下流にある脳由来神経栄養因子（BDNF）増加作用に関連していると思われる。

ケタミンのMOAに関する現在の理解を示す妥当な比喩は、目隠しをした6人の科学者が、全員が知らないうちに象の体のさまざまな部分の前に置かれ、目の前にある物体について説明するよう頼まれる、というものです。 象の背中、足、尾、体幹、耳、牙をそれぞれ正確に観察し、その結果を話し合うために部屋に入ると、各科学者は他の科学者の発見に対して混乱し困惑するのです。 象のように、ケタミンのMOAはまだ私たちには捉えどころがありませんが、重要な臨床データが存在しており、いつの日かそれを統合して包括的に理解できるようになることを願っています。

ケタミンの抗うつ効果に寄与すると思われるメカニズムの一覧は以下のとおりである。

– NMDAグルタミン酸イオン受容体への直接作用

– AMPAグルタミン酸イオン受容体への作用

– 多様な回路の介在ニューロンからのグルタミン酸シナプス二次放出

– GABA介在ニューロンへの二次作用

– 二次代謝物の活性化, ヒドロキシノルketamine

– 真核生物伸長因子2（eEF2）キナーゼのリン酸化抑制

– BDNFの発現増加

– トロポミオシン受容体キナーゼB（TrKB）発現増加

– 哺乳類ラパマイシン標的（mTOR）シグナル伝達経路の活性化

– 扁桃体と側坐核のサイズの急速な減少

– 海馬と前頭前野のサイズの急速な増加

私にとっては。 ケタミンの話で最もエキサイティングなのは、脳の構造と機能の変化（特に海馬と前頭前野）およびグローバルな脳の連結性の増加を調べる神経画像研究の文献が増えつつあることで、これらはケタミンの単回投与から数時間から数日のうちに起こることがヒトの研究で観察されている。 ケタミンは、シナプス形成に主要な役割を果たすmTORの活性化を頂点とする様々な下流カスケードによって、最終的に脳の結合性を改善し、それに伴ってうつ症状が急速に減少するようである。 驚くべきことに、ケタミンの単回投与後、数時間で脳の構造が再配線されるようです！

私は、ケタミンの抗うつ作用においてオピオイド受容体が主要な役割を果たすと仮定した2018年に発表された研究を言及しないのは不注意です3 Williamsと同僚は、ナルトレキソンで前処理した後にケタミンを静注したことを調べました。 彼らの研究は参加人数が少なかった。 この研究に最初に登録された30人の成人のうち、12人がプロトコルを完了し、限界に満ちた中間分析を可能にした。 2019年に行われたその後の2つの研究では、ミューオピオイド受容体とケタミンの速効性抗うつ作用の間に相互作用がないことが示された4,5

結論

つまり、精神医学はついに、モノアミン系の調節にグルタミン酸系を仲間入りさせてTRD治療の新しいパラダイムを横断したのである。 エスケタミンは、TRDに苦しむ多くの人々の生活と機能を改善するために、モノアミン系以外の治療法の長いリストになることを期待している最初のものです。 Berman RM, Cappiello A, Anand A, et al.うつ病患者におけるケタミンの抗うつ効果. Biol Psychiatry. 2000;47:351-354.

2. Wilkinson ST, Katz RB, Toprak M, et al.（ウィルキンソンST、カッツRB、トプラックM、その他）。 Yale精神科病院における臨床治療としてのケタミンを用いた急性期および長期成績。 J Clin Psychiatry. 2018;79:pii:17m11731.

3. Williams NR, Heifets BD, Blasey C, et al. オピオイド受容体拮抗によるケタミンの抗うつ作用の減弱. アム・ジェイ・サイキアトリー. 2018;175:1205-1215.

4. Yoon G, Petrakis IL, Krystal JH. うつ病とアルコール使用障害患者のケースシリーズにおけるナルトレキソンとケタミンの併用とうつ病症状との関連性。 JAMA Psychiatry. 2019; 76:337-338.

5. Marton T, Barnes DE, Wallace A, et al. ブプレノルフィン、メタドン、ナルトレキソンの同時使用はケタミンの抗うつ活性を阻害しない。 Biol Psychiatry. 2019年3月26日；Epub ahead of print. â