Mentre gli anticorpi sono stati il fulcro dei test per le infezioni passate con COVID-19, Le cellule T forniranno anche alcune intuizioni – potenzialmente migliori, dicono gli esperti.

Questi linfociti sono i primi risponditori che poi coordinano la risposta immunitaria mentre costruiscono un’impronta, una memoria, in modo che le infezioni successive svaniscono rapidamente, spesso inosservate.

I test delle cellule T sono più complessi e tipicamente riservati alla ricerca, ma alcuni potrebbero arrivare presto nella clinica, con almeno una società che cerca l’autorizzazione di uso di emergenza FDA (EUA). Studi recenti indicano che il dosaggio delle cellule T può anche migliorare l’accuratezza diagnostica e possibilmente prevedere come si svolgerà la COVID-19.

“Testare le risposte delle cellule T può accelerare il rilevamento di un’infezione fino a una settimana. Le cellule arrivano il secondo giorno e si dividono molto rapidamente, fino a livelli rilevabili già a 3 o 4 giorni dall’infezione”, ha detto Dawn Jelley-Gibbs, PhD, che ha studiato le cellule T nell’influenza al Trudeau Institute di Saranac Lake, New York.

“Identificare le persone che sono state infettate e sono diventate immuni potrebbe avere enormi vantaggi per consentire alla società di tornare in sicurezza alla normalità. Esistono numerosi test anticorpali, ma rimangono dubbi sulla loro affidabilità e sulla longevità degli anticorpi dopo l’infezione”, ha detto Maria Oliver, PhD, scienziato senior di Indoor Biotechnologies in Gran Bretagna, una delle diverse aziende che sviluppano test clinici sulle cellule T.

Fondamenti delle cellule T

Le cellule T discendono dalle cellule staminali nel midollo osseo. Durante lo sviluppo, migrano verso la ghiandola del timo (da cui la “T”), dove mostrano antigeni che vengono ridotti a quelli che riconoscono se stessi. Gli antigeni distinguono i sottotipi: Le cellule T CD4 (“aiutanti”) riconoscono gli antigeni estranei sui macrofagi, stimolano le cellule B a produrre anticorpi, secernono citochine e attivano le cellule T CD8 (“citotossiche”). Le cellule T CD8 distruggono le cellule infettate dal virus.

I recettori delle cellule T (TCR) sono sorprendentemente diversi. I ricercatori hanno valutato la diversità dei TCR usando il legame a vari quartetti (“tetrameri”) dei peptidi MHC che i macrofagi mostrano. ImmuneCODE, un database aperto di Adaptive Biotechnologies e Microsoft, si avvicina ai 2 miliardi di TCR sequenziati, richiedendo un approccio di apprendimento automatico per distinguerli.

La buona notizia è che in COVID-19, le cellule T appaiono un giorno o due dopo l’inizio dei sintomi, legano il virus in diversi siti e persistono – finora.

Ricercatori dell’Università di Friburgo in Germania hanno monitorato le cellule T CD8 in 26 pazienti convalescenti per 100 giorni e hanno riportato i loro risultati in Nature Medicine.

“Poiché non abbiamo osservato un declino sostanziale durante il follow-up, presumiamo che la risposta delle cellule T CD8 di memoria rimanga sostenuta per un periodo più lungo, più di un anno. Ma solo gli studi longitudinali a lungo termine dimostreranno che questa ipotesi è giusta o sbagliata”, ha detto l’autore corrispondente Christoph Neumann-Haefelin, MD.

Molti ricercatori sperano che la risposta delle cellule T rispecchi quella per SARS e MERS: da 2 a 10 anni.

Una breve storia delle cellule T in COVID-19

Le cellule T sono state lente ad apparire nel panorama dei test COVID perché sono difficili da lavorare; i protocolli variano e la standardizzazione è difficile. Un labirinto di letteratura sulle cellule T in COVID si è espanso a metà dell’estate come una sfilza di preprint evoluti in articoli pubblicati:

• Alba Grifoni, PhD, e colleghi hanno sottolineato in Cell il 25 giugno che l’identificazione delle risposte delle cellule T può fornire intuizioni sulla patogenesi e l’aumento dell’immunità, informare lo sviluppo del vaccino e perfezionare le misure di salute pubblica.
• Daniel Altmann, PhD, e Rosemary Boyton, MD, hanno scritto su Science Immunology il 17 luglio sulla funzione, la durata e la protezione delle cellule T specifiche della SARS-CoV-2.
• Julian Braun, PhD, e i coautori hanno identificato le cellule T CD4 specifiche per entrambe le estremità della proteina spike virale nei pazienti COVID e le cellule specifiche per un’estremità dello spike nei donatori sani sieronegativi, che possono aver conservato una certa immunità dall’esposizione a precedenti coronavirus. Il loro documento è apparso su Nature il 29 luglio.
• L’unità di elaborazione UPenn COVID ha descritto tre “immunotipi con implicazioni terapeutiche” in Science il 4 settembre. Il team sta sviluppando un test che può essere “certificato per uso clinico, così come testare se gli immunotipi rispondono in modo diverso a terapie specifiche”, ha spiegato il co-autore Nuala Meyer, MD.

In sostanza, questa letteratura suggerisce che la risposta delle cellule T indotta naturalmente inizia presto in infezione e fornisce immunità per almeno 6 mesi.

Questo potrebbe significare che i test delle cellule T non solo identificheranno una robusta risposta immunitaria negli individui infetti, ma potrebbero anche essere utili per tracciare la risposta a lungo termine a un vaccino.

Il primo test clinico delle cellule T per COVID

Adaptive Biotechnologies sta sviluppando T-Detect COVID e prevede di presentare una EUA entro la fine dell’anno. Uno studio su 2.900 persone a Vo, vicino a Padova, Italia, pubblicato il 20 giugno su Nature, ha ispirato il test. È lì che il primo italiano è morto per COVID-19, il 21 febbraio. Ne è seguito un blocco di due settimane.

I cittadini sono stati sottoposti a test PCR all’inizio e alla fine del blocco. Sessanta giorni dopo, la sierologia degli anticorpi e i test delle cellule T sono stati fatti su 70 degli 81 pazienti che sono risultati positivi.

I test delle cellule T hanno identificato 68 di 70 (97%) delle infezioni; la sierologia degli anticorpi ne ha trovate 54 (77%). Delle 70 persone, 24 non avevano sintomi. Inoltre, il test delle cellule T ha identificato 45 dei 2.220 cittadini che avevano avuto test PCR negativo, circa la metà dei quali aveva riferito sintomi o contatto con qualcuno test positivo.

Il nuovo test sarà inizialmente utilizzato per rilevare l’infezione passata, ha detto il chief medical officer di Adaptive, Lance Baldo, MD, ma può anche essere prognostico, perché il grado di risposta delle cellule T correlato a sintomi e gravità, ma la risposta anticorpale non.

L’apprendimento automatico ha contrastato il grado di malattia – asintomatico, sintomatico, ospedalizzato – con la diversità e il numero dei recettori delle cellule T, ciò che Baldo ha chiamato ampiezza e profondità. “Questo produce un punteggio. Più alto è il punteggio, più è probabile che tu sia stato molto malato. Quindi un punteggio di cellule T potrebbe essere in grado di predire se il risultato sarà buono o cattivo”. Questi risultati sono stati pubblicati come preprint in medRxiv la scorsa settimana.

L’afflusso senza precedenti di risultati della ricerca su COVID-19 sta costruendo un armamentario di test diagnostici, trattamenti e vaccini. “Ognuno di questi test – sierologia per gli anticorpi, test delle cellule T – ha un ruolo da svolgere”, ha detto Baldo, “e capire come usarli è importante per un clinico praticante.”