Trattamento

Il trattamento efficace della DKA e della HHS richiede la correzione della disidratazione, dell’iperglicemia e degli squilibri elettrolitici; l’identificazione di eventi precipitanti comorbidi e, soprattutto, il monitoraggio frequente del paziente. I protocolli per la gestione dei pazienti con DKA e HHS sono riassunti nella Fig. 2.

Terapia fluida

La terapia fluida iniziale è diretta all’espansione del volume intravascolare, interstiziale e intracellulare, che sono tutti ridotti nelle crisi iperglicemiche e al ripristino della perfusione renale. In assenza di compromissione cardiaca, la soluzione salina isotonica (0,9% NaCl) viene infusa a una velocità di 15-20 ml – kg peso corporeo-1 – h-1 o 1-1,5 l durante la prima ora. La scelta successiva per la sostituzione dei fluidi dipende dall’emodinamica, dallo stato di idratazione, dai livelli di elettroliti nel siero e dalla produzione urinaria. In generale, lo 0,45% di NaCl infuso a 250-500 ml/h è appropriato se il sodio sierico corretto è normale o elevato; lo 0,9% di NaCl a una velocità simile è appropriato se il sodio sierico corretto è basso (Fig. 2). Il successo della sostituzione dei fluidi è giudicato dal monitoraggio emodinamico (miglioramento della pressione sanguigna), dalla misurazione dell’input/output di fluidi, dai valori di laboratorio e dall’esame clinico. La sostituzione dei fluidi dovrebbe correggere i deficit stimati entro le prime 24 ore. Nei pazienti con compromissione renale o cardiaca, il monitoraggio dell’osmolalità del siero e la frequente valutazione dello stato cardiaco, renale e mentale devono essere eseguiti durante la rianimazione dei fluidi per evitare un sovraccarico iatrogeno di fluidi. È stato dimostrato che una reidratazione aggressiva con successiva correzione dello stato iperosmolare determina una risposta più robusta alla terapia insulinica a basso dosaggio.

Durante il trattamento della DKA, l’iperglicemia viene corretta più rapidamente della chetoacidosi. La durata media del trattamento fino a quando la glicemia è <250 mg/dl e la chetoacidosi (pH >7,30; bicarbonato >18 mmol/l) è corretta è di 6 e 12 ore, rispettivamente. Una volta che il glucosio plasmatico è ~ 200 mg/dl, il destrosio al 5% deve essere aggiunto ai liquidi di sostituzione per consentire la somministrazione continua di insulina fino a quando la chetonemia è controllata, evitando allo stesso tempo l’ipoglicemia.

Terapia insulinica

Il pilastro del trattamento della DKA comporta la somministrazione di insulina regolare tramite infusione endovenosa continua o tramite frequenti iniezioni sottocutanee o intramuscolari. Studi controllati randomizzati in pazienti con DKA hanno dimostrato che la terapia insulinica è efficace indipendentemente dalla via di somministrazione. La somministrazione di un’infusione endovenosa continua di insulina regolare è la via preferita a causa della sua breve emivita e della facile titolazione, mentre l’insulina regolare sottocutanea ha un’insorgenza d’azione ritardata e un’emivita prolungata.

Numerosi studi randomizzati prospettici hanno dimostrato che l’uso di insulina regolare a basso dosaggio per infusione endovenosa è sufficiente per il successo del recupero dei pazienti con DKA. Fino a poco tempo fa, gli algoritmi di trattamento raccomandavano la somministrazione di una dose iniziale endovenosa di insulina regolare (0,1 unità/kg) seguita dall’infusione di 0,1 unità – kg-1 – h-1 di insulina (Fig. 2). Un recente studio prospettico randomizzato ha riportato che una dose in bolo di insulina non è necessaria se i pazienti ricevono un’infusione oraria di insulina di 0,14 unità/kg di peso corporeo (equivalente a 10 unità/h in un paziente di 70 kg). In assenza di un bolo iniziale, tuttavia, le dosi <0,1 unità – kg-1 – h-1 hanno determinato una concentrazione di insulina inferiore, che può non essere adeguata a sopprimere la produzione epatica di corpi chetonici senza dosi supplementari di insulina.

I protocolli di infusione di insulina a basso dosaggio diminuiscono la concentrazione di glucosio nel plasma a un tasso di 50-75 mg – dl-1 – h-1. Se il glucosio plasmatico non diminuisce di 50-75 mg dal valore iniziale nella prima ora, l’infusione di insulina deve essere aumentata ogni ora fino a raggiungere un calo costante del glucosio (Fig. 2). Quando il glucosio plasmatico raggiunge 200 mg/dl nella DKA o 300 mg/dl nella HHS, può essere possibile diminuire la velocità di infusione dell’insulina a 0,02-0,05 unità – kg-1 – h-1, a quel punto si può aggiungere destrosio ai liquidi endovenosi (Fig. 2). In seguito, la velocità di somministrazione dell’insulina o la concentrazione di destrosio può dover essere regolata per mantenere i valori di glucosio tra 150 e 200 mg/dl nella DKA o 250 e 300 mg/dl nella HHS fino alla loro risoluzione.

Il trattamento con analoghi dell’insulina sottocutanea ad azione rapida (lispro e aspart) ha dimostrato di essere un’alternativa efficace all’uso di insulina regolare per via endovenosa nel trattamento della DKA. Il trattamento di pazienti con DKA lieve e moderata con analoghi dell’insulina ad azione rapida sottocutanei ogni 1 o 2 ore in un’unità di cura non intensiva (ICU) ha dimostrato di essere sicuro ed efficace quanto il trattamento con insulina regolare endovenosa nell’ICU. Il tasso di declino della concentrazione di glucosio nel sangue e la durata media del trattamento fino alla correzione della chetoacidosi erano simili tra i pazienti trattati con analoghi dell’insulina sottocutanei ogni 1 o 2 ore o con insulina regolare endovenosa. Tuttavia, fino a quando questi studi non saranno confermati al di fuori dell’ambito della ricerca, i pazienti con DKA grave, ipotensione, anasarca o malattia critica grave associata dovrebbero essere gestiti con insulina regolare per via endovenosa in terapia intensiva.

Potassio

Nonostante la deplezione totale di potassio nel corpo, l’iperkaliemia da lieve a moderata è comune nei pazienti con crisi iperglicemiche. La terapia insulinica, la correzione dell’acidosi e l’espansione di volume diminuiscono la concentrazione di potassio nel siero. Per prevenire l’ipokaliemia, la sostituzione del potassio viene avviata dopo che i livelli sierici scendono al di sotto del livello superiore della norma per il particolare laboratorio (5,0-5,2 mEq/l). L’obiettivo del trattamento è di mantenere i livelli sierici di potassio entro il range normale di 4-5 mEq/l. Generalmente, 20-30 mEq di potassio in ogni litro di liquido di infusione sono sufficienti per mantenere una concentrazione di potassio nel siero entro il range normale. Raramente, i pazienti con DKA possono presentare una significativa ipokaliemia. In tali casi, la sostituzione del potassio deve iniziare con la terapia dei fluidi, e il trattamento con insulina deve essere ritardato fino a quando la concentrazione di potassio è ripristinata a >3,3 mEq/l per evitare aritmie pericolose per la vita e debolezza dei muscoli respiratori.

Terapia del bicarbonato

L’uso del bicarbonato nella DKA è controverso perché la maggior parte degli esperti ritiene che durante il trattamento, man mano che i corpi chetonici diminuiscono ci sarà bicarbonato adeguato, tranne nei pazienti gravemente acidotici. L’acidosi metabolica grave può portare a un’alterata contrattilità miocardica, vasodilatazione cerebrale e coma, e diverse complicazioni gastrointestinali. Uno studio prospettico randomizzato su 21 pazienti non è riuscito a mostrare cambiamenti benefici o deleteri nella morbilità o mortalità con la terapia a base di bicarbonato in pazienti DKA con un pH arterioso di ammissione tra 6,9 e 7,1. Nove piccoli studi su un totale di 434 pazienti con chetoacidosi diabetica (217 trattati con bicarbonato e 178 pazienti senza terapia alcalina) sostengono il concetto che la terapia con bicarbonato per la DKA non offre alcun vantaggio nel miglioramento delle funzioni cardiache o neurologiche o nel tasso di recupero dell’iperglicemia e della chetoacidosi. Inoltre, sono stati riportati diversi effetti deleteri della terapia con bicarbonato, come l’aumento del rischio di ipokaliemia, la diminuzione dell’assorbimento di ossigeno da parte dei tessuti, l’edema cerebrale e lo sviluppo di un’acidosi paradossale del sistema nervoso centrale.

Non sono stati riportati studi prospettici randomizzati sull’uso del bicarbonato nella DKA con valori di pH <6,9. Poiché una grave acidosi può portare a numerosi effetti vascolari avversi, si raccomanda che i pazienti adulti con un pH <6.9 ricevano 100 mmol di bicarbonato di sodio (due fiale) in 400 ml di acqua sterile (una soluzione isotonica) con 20 mEq di KCI somministrato alla velocità di 200 ml/h per 2 ore fino a quando il pH venoso è >7.0. Se il pH è ancora <7,0 dopo l’infusione, si raccomanda di ripetere l’infusione ogni 2 ore fino a quando il pH raggiunge >7,0 (Fig. 2).

Fosfato

Nonostante i deficit di fosfato del corpo intero nella DKA che sono in media 1,0 mmol/kg di peso corporeo, il fosfato sierico è spesso normale o aumentato alla presentazione. La concentrazione di fosfato diminuisce con la terapia insulinica. Studi prospettici randomizzati non hanno dimostrato alcun effetto benefico della sostituzione del fosfato sull’esito clinico della DKA, e una terapia troppo zelante del fosfato può causare una grave ipocalcemia. Tuttavia, per evitare la potenziale debolezza cardiaca e dei muscoli scheletrici e la depressione respiratoria dovuta all’ipofosfatemia, un’attenta sostituzione dei fosfati può talvolta essere indicata nei pazienti con disfunzione cardiaca, anemia o depressione respiratoria e in quelli con concentrazione sierica di fosfato <1,0 mg/dl. Quando necessario, 20-30 mEq/l di fosfato di potassio possono essere aggiunti ai liquidi di sostituzione. Il tasso massimo di sostituzione del fosfato generalmente considerato sicuro per trattare una grave ipofosfatemia è di 4,5 mmol/h (1,5 ml/h di K2 PO4). Non sono disponibili studi sull’uso del fosfato nel trattamento della HHS.

Transizione all’insulina sottocutanea

I pazienti con DKA e HHS devono essere trattati con insulina endovenosa continua fino alla risoluzione della crisi iperglicemica. I criteri per la risoluzione della chetoacidosi includono una glicemia <200 mg/dl e due dei seguenti criteri: un livello di bicarbonato sierico ≥15 mEq/l, un pH venoso >7,3 e un gap anionico calcolato ≤12 mEq/l. La risoluzione dell’HHS è associata a un’osmolalità normale e al recupero di uno stato mentale normale. Quando questo si verifica, la terapia insulinica sottocutanea può essere iniziata. Per prevenire la ricorrenza dell’iperglicemia o della chetoacidosi durante il periodo di transizione all’insulina sottocutanea, è importante consentire una sovrapposizione di 1-2 ore tra la sospensione dell’insulina endovenosa e la somministrazione di insulina sottocutanea. Se il paziente deve rimanere a digiuno/nulla per bocca, è preferibile continuare l’infusione di insulina endovenosa e la sostituzione dei liquidi. Ai pazienti con diabete noto può essere somministrata insulina al dosaggio che stavano ricevendo prima dell’insorgenza della DKA, a patto che controllasse adeguatamente il glucosio. Nei pazienti insulino-naïve, un regime di insulina multidose dovrebbe essere iniziato alla dose di 0,5-0,8 unità – kg-1 – giorno-1 . L’insulina umana (NPH e regolare) viene solitamente somministrata in due o tre dosi al giorno. Più recentemente, regimi basali-bolo con analoghi dell’insulina basale (glargine e detemir) e ad azione rapida (lispro, aspart o glulisine) sono stati proposti come un regime insulinico più fisiologico nei pazienti con diabete di tipo 1. Uno studio prospettico randomizzato ha confrontato il trattamento con un regime basale-bolo, comprendente glargine una volta al giorno e glulisina prima dei pasti, con un regime split-mixed di NPH più insulina normale due volte al giorno dopo la risoluzione della DKA. La transizione alla glargine sottocutanea e alla glulisina ha portato a un controllo glicemico simile rispetto alla NPH e all’insulina regolare; tuttavia, il trattamento con bolo basale è stato associato a un tasso inferiore di eventi ipoglicemici (15%) rispetto al tasso in quelli trattati con NPH e insulina regolare (41%).

Complicanze

L’ipoglicemia e l’ipokaliemia sono due complicazioni comuni con il trattamento troppo zelante della DKA con insulina e bicarbonato, rispettivamente, ma queste complicazioni si sono verificate meno spesso con la terapia insulinica a basso dosaggio. Il monitoraggio frequente della glicemia (ogni 1-2 ore) è obbligatorio per riconoscere l’ipoglicemia perché molti pazienti con DKA che sviluppano l’ipoglicemia durante il trattamento non avvertono le manifestazioni adrenergiche di sudorazione, nervosismo, affaticamento, fame e tachicardia. L’acidosi ipercloremica non a gap anionico, che si osserva durante la fase di recupero della DKA, è auto-limitata con poche conseguenze cliniche. Ciò può essere causato dalla perdita di chetoanioni, che vengono metabolizzati a bicarbonato durante l’evoluzione della DKA e dall’infusione di liquidi in eccesso contenenti cloruro durante il trattamento.

L’edema cerebrale, che si verifica in ~0,3-1,0% degli episodi di DKA nei bambini, è estremamente raro nei pazienti adulti durante il trattamento della DKA. L’edema cerebrale è associato a un tasso di mortalità del 20-40% e rappresenta il 57-87% di tutte le morti per DKA nei bambini. I sintomi e i segni dell’edema cerebrale sono variabili e comprendono la comparsa di cefalea, il deterioramento graduale del livello di coscienza, le convulsioni, l’incontinenza sfinterica, i cambiamenti pupillari, il papilledema, la bradicardia, l’aumento della pressione sanguigna e l’arresto respiratorio. Sono stati proposti diversi meccanismi, che includono il ruolo dell’ischemia/ipossia cerebrale, la generazione di vari mediatori infiammatori, l’aumento del flusso sanguigno cerebrale, l’interruzione del trasporto ionico della membrana cellulare e un rapido spostamento dei fluidi extracellulari e intracellulari con conseguenti cambiamenti nell’osmolalità. La prevenzione potrebbe includere l’evitare un’eccessiva idratazione e una rapida riduzione dell’osmolarità plasmatica, una graduale diminuzione del glucosio sierico e il mantenimento del glucosio sierico tra 250-300 mg/dl fino alla normalizzazione dell’osmolalità sierica del paziente e al miglioramento dello stato mentale. L’infusione di manitolo e la ventilazione meccanica sono suggerite per il trattamento dell’edema cerebrale.