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TABLA 1 Ingestas dietéticas de referencia de cobre por grupos de etapas de la vida Valores DRI (mg/día) EARa RDAb AIc ULd hombres mujeres hombres mujeresGrupo de etapas de la vida NDe0 a 6 meses 2007 a 12 meses 220 ND1 a 3 años 260 260 340 340 1,0004 a 8 años 340 340 440 440 3,0009 a 13 años 540 540 700 700 5,00014 a 18 años 685 685 890 890 8,00019 hasta 30 años 700 700 900 900 10,00031 hasta 50 años 700 700 900 900 10,00051 hasta 70 años 700 700 900 900 10,000> 70 años 700 700 900 900 10,000Embarazo£ 18 años 785 1,000 8,00019 hasta 50 años 800 1,000 10,000Lactación£ 18 años 985 1,300 8,00019 hasta 50 años 1,000 1,300 10,000 a EAR = Estimación de las necesidades medias. b RDA = Cantidad dietética recomendada. c AI = Ingesta adecuada. d UL = Nivel de ingesta superior tolerable. A menos que se especifique lo contrario, el UL representa la ingesta total de alimentos, agua y suplementos. e ND = No determinable. Este valor no es determinable debido a la falta de datos de efectos adversos en este grupo de edad y a la preocupación por la falta de capacidad para manejar cantidades excesivas. La fuente de ingesta debe ser únicamente la alimentación para evitar niveles elevados de ingesta.

PARTE III: COBRE 305 El cobre funciona como componente de varias metaloenzimas, que actúan como oxidasas en la reducción del oxígeno molecular. Se ha demostrado que las actividades de algunas metaloenzimas de cobre disminuyen en el agotamiento del cobre en el ser humano. Las necesidades de cobre se basan en una combinación de indicadores, como las concentraciones de cobre y ceruloplasmina en el plasma, la actividad de la superóxido dismutasa en los eritrocitos y la concentración de cobre en las plaquetas en estudios controlados de depleción/repleción de hu-man. El nivel de ingesta superior tolerable (UL) se basa en la protección contra el daño hepático como evento adverso crítico. Los valores DRI se enumeran por grupos de etapas de la vida en la Tabla 1. Las fuentes de cobre incluyen las vísceras, el marisco, los frutos secos, las semillas, los cereales de trigo y los productos integrales. Los síntomas asociados a la deficiencia incluyen anemia normocítica e hipocrómica, leucopenia y neutropenia y, en los bebés y niños en crecimiento con deficiencia de cobre, osteoporosis. La toxicidad del cobre es, por lo general, poco frecuente, excepto en los individuos genéticamente susceptibles de sufrir un mayor riesgo de efectos adversos por una ingesta excesiva de cobre.EL COBRE Y EL CUERPOFunciónEl cobre funciona como componente de varias metaloenzimas, que actúan como oxi-dasas en la reducción del oxígeno molecular. Algunas de las principales metaloenzimas de cobre que se encuentran en los seres humanos son las siguientes ⢠La diaminooxidasa, que inactiva la histamina liberada durante las reacciones alérgicas ⢠La monoaminooxidasa (MAO), que es importante en la degradación de la serotonina y en el metabolismo de la epinefrina, la norepinefrina y la dopa; Los inhibidores de la MAO se utilizan como fármacos antidepresivos ⢠Las ferroxidasas, que son enzimas de cobre que se encuentran en el plasma y fun- cionan en la oxidación del hierro ferroso que se necesita para unir el hierro a la transferrina ⢠La b-monooxigenasa de la dopamina, que utiliza ascorbato, cobre y O2 para convertir la dopamina en norepinefrina

DRI: LA GUÍA ESENCIAL DE LOS REQUISITOS NUTRITIVOS306 ⢠La superóxido dismutasa de cobre/zinc (Cu/Zn SOD), que defiende contra el daño oxidativo; Las mutaciones en el gen de la SOD de Cu/Zn, que alteran el comportamiento redox de la proteÃna, producen esclerosis lateral amiotrófica (enfermedad de Lou Gehrig) Absorción, metabolismo, almacenamiento y excreción La absorción de cobre se produce principalmente en el intestino delgado a través de mecanismos mediados por saturación y no mediados por saturación. Se cree que la ATPasa de tipo P de Menkes (MNK; ATP7A) es responsable del tráfico de cobre hacia la vía secretora para su salida de las células, incluidos los enterocitos. Un gen MNK defectuoso causa la enfermedad de Menkes, que se caracteriza por una reducción de la absorción de cobre y del transporte placentario de cobre. El grado de absorción de cobre varía con la ingesta de cobre en la dieta; oscila entre más del 50 por ciento con una ingesta inferior a 1 mg/día y menos del 20 por ciento con una ingesta superior a 5 mg/día. Aproximadamente el 35% de una ingesta de 2 mg/día se absorbe y se transporta a través de la vena porta hasta el hígado, unido a la albúmina, para ser captado por las células del parénquima hepático. Casi dos tercios del contenido corporal de cobre se encuentran en el esqueleto y el músculo, pero el hígado parece ser el lugar clave para mantener la concentración de cobre en el plasma. La excreción biliar de cobre se ajusta para mantener el equilibrio. El cobre se libera a través del plasma a sitios extrahepáticos, donde hasta el 95% del cobre se une a la cerulosplasmina. La excreción urinaria de cobre es normalmente muy baja (< 0,1 mg/día) en una amplia gama de ingestas dietéticas. Al igual que ocurre con otros oligoelementos, la disfunción renal puede provocar un aumento de las pérdidas urinarias. DETERMINACIÓN DE LAS NECESIDADES Determinación de las necesidades El criterio principal utilizado para estimar las necesidades de cobre se basa en una combinación de indicadores, entre los que se incluyen las concentraciones plasmáticas de cobre y ceruloplasmina, la actividad de la superóxido dismutasa eritrocitaria y la concentración de cobre en las plaquetas en estudios controlados de depleción/repleción en humanos. Criterios para determinar las necesidades de cobre, por grupos de etapas de la vida Grupo de etapas de la vida Criterio 0 a 6 meses Ingesta media de cobre de la leche humana 7 a 12 meses Ingesta media de cobre de la leche humana y de los alimentos complementarios

PARTE III: COBRE 3071 a 18 años Extrapolación de la EAR de adultos19 a 50 años Cobre plasmático, ceruloplasmina sérica, y de las plaquetas. y la actividad de la superóxido dismutasa eritrocitaria51 a > 70 y Extrapolación de 19 a 50 yEmbarazo£ 18 y TEA femenina adolescente más acumulación fetal de cobre19 a 50 y TEA femenina adulta más acumulación fetal de cobreLactación£ 18 y TEA femenina adolescente más la cantidad media de cobre segregado en la leche humana19 a 50 y Mujer adulta EAR más la cantidad media de cobre segregado en la leche humanaEl nivel de ingesta superior tolerable (UL) es el nivel más alto de ingesta diaria de nutrientes que probablemente no suponga ningún riesgo de efectos adversos para casi todas las personas.Los miembros de la población general no deberían superar habitualmente el UL. El UL para el cobre se basa en el daño hepático como punto final crítico y representa la ingesta de alimentos, agua y suplementos. Según los datos de la Tercera Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (NHANES III, 1988-1994), la ingesta media más alta de cobre procedente de la dieta y los suplementos para cualquier sexo y grupo de edad fue de aproximadamente 1.700 mg/día para los hombres de 19 a 50 años y de aproximadamente 1.900 mg/día para las mujeres lactantes. La ingesta más elevada de alimentos y suplementos en el percentil 99 fue de 4.700 mg/día, también en mujeres lactantes, y la siguiente ingesta más elevada en el percentil 99 fue de 4.600 mg/día en mujeres embarazadas y hombres de 50 a 70 años. El riesgo de efectos adversos derivados de una ingesta excesiva de cobre a través de los alimentos, el agua y los suplementos parece ser bajo en las ingestas más elevadas indicadas anteriormente.FUENTES DIETARIASAlimentosEl cobre está ampliamente distribuido en los alimentos. La acumulación de cobre en las plantas no se ve afectada por el contenido de cobre del suelo en el que se cultivan. Los principales contribuyentes de cobre son las vísceras, el marisco, los frutos secos y las semillas. Los cereales de grano de trigo y los productos integrales también son fuentes de cobre. Los alimentos que aportan cantidades sustanciales de cobre a la dieta estadounidense son los que tienen un alto contenido en

DRIs: THE ESSENTIAL GUIDE TO NUTRIENT REQUIREMENTS308 cobre, como las vísceras, los cereales y los productos de cacao, así como los alimentos relativamente bajos en cobre, pero que se consumen en cantidades considerables, como el té, las patatas, la leche y el pollo. Suplementos dietéticos Según los datos estadounidenses de la Encuesta Nacional de Salud de 1986 (NHIS), aproximadamente el 15% de los adultos de Estados Unidos consumían suplementos que contenían cobre. Según los datos de la NHANES III, la ingesta media de cobre en la dieta más suplementos era similar a la ingesta sólo de alimentos. La ingesta media de cobre dietético y suplementario (1,3â2,2 mg/día) fue aproximadamente 0,3â0,5 mg/día mayor para hombres y mujeres que la ingesta media de alimentos (1,0â1,7 mg/día). Biodisponibilidad La biodisponibilidad del cobre está marcadamente influenciada por la cantidad de cobre en la dieta, más que por la composición de la misma. La biodisponibilidad oscila entre el 75% del cobre dietético absorbido por el cuerpo cuando la dieta contiene sólo 400 mg/día y el 12% absorbido cuando la dieta contiene 7,5 mg/día. La cantidad absoluta de cobre que se absorbe es mayor a medida que aumenta la ingesta. Además, la excreción de cobre en el tracto gastrointestinal regula la retención de cobre. A medida que se absorbe más cobre, el recambio es más rápido y se excreta más cobre en el tracto gastrointestinal. Esta excreción es probablemente el principal punto de regulación del cobre corporal total. Esta eficiente regulación homeostática de la absorción y la retención ayuda a proteger contra la deficiencia y la toxicidad del cobre. Interacciones dietéticas La homeostasis del cobre se ve afectada por las interacciones entre el zinc, el cobre, el hierro y el molibdeno. Además, el nivel de proteínas en la dieta, los cationes que interactúan y el sulfato pueden influir en la absorción y utilización del cobre. En la Tabla 2 se muestran algunas pruebas de que el cobre puede interactuar con determinados nutrientes y sustancias de la dieta. INGESTIÓN INADECUADA Y DEFICIENCIA La deficiencia franca de cobre en los seres humanos es rara, pero se ha encontrado en una serie de condiciones especiales. También se ha observado en niños prematuros alimentados con fórmulas lácteas deficientes en cobre, en niños que se recuperan de una desnutrición asociada a una diarrea crónica y alimentados con leche de vaca, y en pacientes con una prolongada

PARTE III: COBRE 309 TABLA 2 Interacciones potenciales con otras sustancias de la dietaSustancia Interacción potencial NotasSUSTANCIAS QUE AFECTAN AL COBREZinc Zinc (en ingestas muy elevadas) Esto suele ocurrir sólo en ingestas muy superiores a puede disminuir el cobre la cantidad de zinc que se encuentra normalmente en la dieta. Los lactantes alimentados con una fórmula que contenía bajas concentraciones de hierro absorbieron más cobre que los lactantes que consumieron la misma fórmula con una mayor concentración de hierro. Se ha informado de que esta interacción produce una reducción del estado del cobre en los lactantes.nutrición parenteral (NPT). En estos casos, las concentraciones séricas de cobre y ceruloplasmina eran tan bajas como 0,5 mmol/L y 35 mg/L, respectivamente, en comparación con los rangos normales reportados de 10â25 mmol/L para la concentración sérica de cobre y 180â400 mg/L para la concentración de ceruloplasmina. La suplementación con cobre dio lugar a un rápido aumento de las concentraciones séricas de cobre y ceruloplasmina. Los síntomas asociados a la deficiencia de cobre son los siguientes • Anemia normocítica e hipocrómica • Leucopenia • Neutropenia • Osteoporosis (en lactantes y niños en crecimiento con deficiencia de cobre) EXCESO DE COBRELa toxicidad a largo plazo del cobre no ha sido bien estudiada en humanos, pero es poco frecuente en poblaciones normales sin algún defecto hereditario en la homeostasis del cobre. Se han asociado posibles efectos adversos a la ingesta excesiva de sales de cobre solubles, tanto en suplementos como en el agua potable, aunque la mayoría sólo se han notificado en base a ingestas agudas y no crónicas. El consumo de agua potable u otras bebidas que contienen altos niveles de cobre ha provocado principalmente enfermedades gastrointestinales, como dolor abdominal, calambres, náuseas, diarrea y vómitos.

DRIs: LA GUÍA ESENCIAL DE NECESIDADES NUTRIENTES310 Consideraciones especiales Personas susceptibles de sufrir efectos adversos: El daño hepático en humanos debido a la ingesta ex- cesiva de cobre se observa casi exclusivamente en individuos con la enfermedad de Wilson, la toxicosis idiopática del cobre (ICT) y los niños con cirrosis infantil india (ICC). Por lo tanto, estos individuos tendrán un mayor riesgo de sufrir efectos adversos por el exceso de ingesta de cobre.

PARTE III: COBRE 311PUNTOS CLAVE DEL COBRE El cobre funciona como componente de varias metaloenzimas,3 que actúan como oxidasas en la reducción del oxígeno molecular. Los requisitos de cobre se basan en una combinación de3 indicadores, incluidas las concentraciones de cobre y ceruloplasmina en plasma, la actividad de la superóxido dismutasa en los eritrocitos y la concentración de cobre en las plaquetas en estudios controlados de agotamiento/repleción en humanos. El UL se basa en la protección del daño hepático como evento adverso crítico. El riesgo de efectos adversos derivados de una ingesta excesiva de3 cobre procedente de los alimentos, el agua y los suplementos parece ser bajo. Las buenas fuentes de cobre son las vísceras, el marisco, los frutos secos,3 las semillas, los cereales de grano de trigo y los productos integrales. La deficiencia franca de cobre en los seres humanos es poco frecuente. Los signos y3 síntomas de la deficiencia incluyen anemia normocítica e hipocrómica, leucopenia y neutropenia y, en los niños con deficiencia de cobre, osteoporosis. La toxicidad a largo plazo del cobre no ha sido bien estudiada en3 humanos, pero es rara en poblaciones normales sin algún defecto hereditario en la homeostasis del cobre. Se han asociado posibles efectos adversos a la ingesta excesiva de sales de cobre solubles, tanto en los suplementos como en el agua potable, aunque la mayoría sólo se han notificado sobre la base de ingestas agudas y no crónicas. Entre las personas con mayor riesgo de sufrir efectos adversos por un consumo excesivo3 de cobre se encuentran los individuos con la enfermedad de Wilson (homocigotos y heterocigotos), la toxicosis idiopática del cobre (ICT) y la cirrosis infantil india (ICC)

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