A loperamid farmakodinamikájának és megjelenési formájának megismerése, beleértve a lehetséges visszaéléseket és a kapcsolódó betegmagatartásokat.

Kérdezze meg a szakértőt!

Válasz: Milyen veszélyeket rejt a loperamiddal való visszaélés?

Válasz: Milyen veszélyeket rejt a loperamiddal való visszaélés? A loperamid egy µ-opioid receptor agonista, amely hasmenés elleni szerként vény nélkül kapható. A loperamidot 1977-ben eredetileg az USA ellenőrzött anyagokról szóló törvényének V. listájára helyezték, de 1982-ben levették a listáról és vény nélkül is elérhetővé tették, mivel alacsony a fizikai függőség kockázata.1 A loperamid orális biohasznosulása gyenge, a citokróm P450 3A4 és 2C8 révén kiterjedt first-pass metabolizmussal rendelkezik, és nem hatol át a vér-agy gáton, valószínűleg a P-glikoprotein efflux transzporterek miatt.2 Az ajánlott adagokban (4 mg szájon át akut hasmenés esetén, majd 2 mg minden egyes laza széklet után; maximális napi adag 8 mg/nap vény nélkül kapható, 16 mg/nap vényköteles) a loperamid biztonságosnak és hatásosnak tekinthető. Az ópiát-szerű hatások kialakulása ritka, és a loperamidot alacsony visszaélési potenciállal rendelkezőnek tartják.3-5 Az ajánlottnál nagyobb adagokban azonban központi idegrendszeri (CNS) hatásokat okozhat, és 50-300 mg-os adagok eufóriát válthatnak ki6.

A visszaéléssel kapcsolatos eddigi kutatások

A 2010 és 2015 közötti szándékos loperamid expozíciót értékelő tanulmány a Nemzeti Mérgezési Adatrendszerbe (National Poison Data System, NPDS) beérkezett szándékos loperamid expozíciós jelentések 91%-os növekedéséről számolt be, a 2010-es 201-ről 2015-ben 383-ra.3 A Nemzeti Mérgezési Adatrendszer legutóbb 330 loperamid szándékos, egyszersmindenkénti használatáról szóló jelentést jegyzett fel.7

A loperamiddal való visszaélés és túladagolás, például napi 70 mg-os vagy magasabb adagokban, növeli az olyan káros hatások kockázatát, mint a CNS depresszió, a légzésdepresszió és a szívtoxicitás. A túladagolásból eredő kardiális toxicitás életveszélyes QTc- és QRS-meghosszabbodáshoz, torsades de pointes-hez, Brugada-szindrómához, kamrai aritmiához és szívmegálláshoz vezethet.6 Az FDA 2016-ban és 2018-ban gyógyszerbiztonsági közleményeket adott ki, amelyek a kardiális toxicitásról szóló megnövekedett jelentésekkel foglalkoznak, és sürgetik az egészségügyi szolgáltatókat, hogy tájékoztassák a betegeket erről a kockázatról.8,9,9 Az ügynökség arra ösztönözte a gyártókat, hogy használjanak buborékcsomagolást vagy egyadagos csomagolást.9

Egy másik tanulmány több mint 1290 hozzászólást elemzett 2005 és 2011 között egy olyan online fórumról, amely tiltott kábítószereket tárgyalt. A hozzászólások hetven százaléka a loperamid (beleértve annak márkáját vagy szlengkifejezéseit is) használatát tárgyalta az opioidmegvonás öngyógyítására. Átlagosan napi 70 mg loperamidot jegyeztek fel, 100 mg és 200 mg közötti napi adagra vonatkozó utalásokkal. A hozzászólások 25 százaléka tárgyalta a loperamid euforikus vagy fájdalomcsillapító hatásának lehetőségét. Szívtoxicitásról nem tettek említést.10 Az opioidmegvonás öngyógyításában való elterelési lehetősége miatt a gyógyszert a “szegény ember metadonjaként” emlegetik.10,11

A szakirodalomban egyre gyakoribbá válik a loperamiddal való visszaélés során jelentkező szívtoxicitás, amelyet ájulásként, mellkasi fájdalomként, szívritmuszavarként, kardiomegáliaként, tachycardia vagy hipotenzióként definiálnak. Szélsőséges napi bevitelről (pl. 1200 mg) számoltak be, és azt kardiotoxicitással hozták összefüggésbe.11 Az FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) 1985 és 2016 közötti időszakra vonatkozó áttekintése 48 esetet azonosított a használatával kapcsolatos súlyos kardiológiai mellékhatásokról. Gyomor-bélrendszeri, légzőszervi, neurológiai toxicitásokról és halálesetekről is beszámoltak. Ezen esetek több mint felét 2010 után jelentették, és 22 esetben gyógyszerrel való visszaélésről volt szó. A napi adag mediánja ebben a vizsgálatban 250 mg/nap volt, a napi 70 mg és 1600 mg közötti tartományban.12

A közzétett esetjelentések száma is emelkedett. A PubMed-en 1985 és 2016 között 54 esetjelentést vizsgáló áttekintés eredményeként 33 esetet publikáltak 2014 és 2016 között. Ezen esetek közül tizenkilenc esetben számoltak be kardiovaszkuláris toxicitásról, a legtöbbet 2014 és 2016 között. A bejelentett halálesetek közül a vizsgált időszakban a halálesetek fő oka a loperamid opioid alternatívaként történő alkalmazása volt. Néhány esetben arról számoltak be, hogy a betegek akár napi 400 mg-ot is használtak. A kábítószer-használati zavar is kiemelkedő volt 27 bejelentett esetben.2

Interakciók, túladagolások & Betegviselkedés

A loperamid-túladagolás általános bemutatása és kezelése a tapasztalatokon és esetjelentéseken alapuló áttekintésekre korlátozódik.1 A loperamid-túladagolást átélt egyének általános tünetekkel, például szédüléssel, ájulással, reakcióképtelenséggel, légszomjjal és szívdobogással számoltak be.13 Az FDA legutóbbi gyógyszerbiztonsági közleménye megerősíti ezeket a lehetséges hatásokat, és azt tanácsolja a betegeknek és a fogyasztóknak, hogy azonnal forduljanak orvoshoz.9

A szolgáltatóknak tisztában kell lenniük az olyan gyógyszereket szedő egyénekkel, amelyekkel kölcsönhatásba léphetnek és növelhetik a plazmakoncentrációt.9 A loperamidot a citokróm P450 3A4 és 2C8 metabolizálja, miközben a P-glikoprotein efflux transzporterekre hat. A P-glikoprotein gátlók közé tartoznak a kortikoszteroidok, kinidin, ketokonazol, proteáz inhibitorok, antineoplasztikus gyógyszerek, verapamil, fluoxetin és citalopram.2,6,11. A kinidin és a ritonavir két-háromszorosára növeli a loperamid plazmakoncentrációját.6 Az itrakonazol, a grapefruitlé, az omeprazol, a cimetidin és a tonikvíz CYP3A4-gátlók, míg a gemfibrozil CYP2C8-gátló.2,6,11 Az itrakonazol gátolja a CYP3A4 és a P-glikoproteint, ami 2,9-szeresére, illetve 3,8-szorosára növelheti a loperamid plazmakoncentrációját.6

A loperamid és olyan gyógyszerek kombinációja, amelyek meghosszabbíthatják a QT-intervallumot, mint például az 1A vagy III. osztályú antiaritmiás szerek, antibiotikumok (pl. moxifloxacin) és a metadon. A metadon nemcsak a QT-intervallum meghosszabbítására való hajlama miatt lehet problematikus, hanem az opioidokkal való visszaélésből való detoxikációban és fájdalomcsillapításban való alkalmazása miatt is.14 Egyes betegek visszaélhetnek vagy visszaélhetnek a loperamiddal az eufória elérése vagy az opioidmegvonás kezelése érdekében, különösen, ha nem jutnak metadonhoz vagy opioidokhoz, és olcsó alternatívát keresnek.2,10 A kezelőorvosoknak tisztában kell lenniük ezekkel a magatartásokkal, és erőfeszítéseket kell tenniük a betegek felvilágosítására és a sikerhez szükséges eszközök biztosítására.

A loperamid-túladagolás kezelésének fő pillére a támogató terápia.1 Azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében opioiddal való visszaélés vagy ismeretlen gyógyszerek közelmúltbeli fogyasztása szerepel, és akiknél az EKG-n instabil aritmiák, megnyúlt QTc vagy QRS és torsades de pointes jelentkezik, a loperamid-túladagolásra kell gondolni a differenciáldiagnózisban. Akutan meg lehet kísérelni az aktív szén alkalmazását, ha az elfogyasztástól számított 2-4 órán belül történik. A légzésdepresszióban alkalmazott naloxon a legalacsonyabb hatásos dózisban visszafordíthatja az opioidokkal kapcsolatos toxicitást.1,2,6,11,13,15

Összefoglaló

A loperamiddal való visszaélés egyre inkább előtérbe kerül. Az egyének nagy adagokat szedhetnek az eufória elérése vagy az opioidmegvonás öngyógyítása érdekében, de a kardiális toxicitás, a légzésdepresszió és a halál kockázatával. A betegek más gyógyszereket vagy anyagokat is szedhetnek, amelyek növelik a plazmakoncentrációt. A loperamid-túladagolás megjelenése általános lehet, és differenciálni kell. Bár vannak információk a loperamiddal való visszaélés és túladagolás kezeléséről és előfordulási gyakoriságáról, jobb minőségű bizonyítékokra van szükség. Mivel az opioidválság nagy nyilvánosságot kapott, és az FDA-hoz egyre több visszaélési jelentés érkezik, az egészségügyi szolgáltatók számára fontossá vált, hogy tisztában legyenek ezzel a kérdéssel. A betegek oktatása, a visszaélésre és az eltérítésre utaló magatartásformák felismerése, a megfelelő felírás és a támogatás kulcsfontosságú a szükségtelen toxicitás és károk megelőzésében.

1. Wu PE, Juurlink DN. Klinikai áttekintés: Loperamid toxicitás. Ann Emerg Med. 2017;70(2):245-252.
2. Miller H, Panahi L, Tapia D, Tran A, Bowman JD. Loperamid visszaélés és visszaélés. J Am Pharm Assoc. 2017;57(2S):S45-S50.
3. Vakkalanka JP, Charlton NP, Holstege CP. A Loperamid visszaélés és visszaélés epidemiológiai tendenciái. Ann Emerg Med. 2017;69(1):73-78.
4. Eggleston W, Marraffa JM, Stork CM, et al. Notes from the Field: Cardiac Dysrhythmias After Loperamide Abuse – New York, 2008-2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2016;18;65(45):1276-1277.
5. Lasoff DR, Koh CH, Corbett B, et al. Loperamide Trends in Abuse and Misuse Over 13 Years: 2002-2015. Pharmacother. 2017;37(2):249-253.
6. Loperamid . Morgantown, WV: Mylan Pharmaceuticals Inc; November 2016.
7. Gummin DD, Mowry JB, Spyker DA, et al. 2016 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System (NPDS): 34th Annual Report. Clin Toxicol (Phila). 2017;55(10):1072-1252.
8. FDA. Gyógyszerbiztonsági közlemény: Az FDA figyelmeztet a loperamid (Imodium) hasmenés elleni gyógyszer nagy adagjainak súlyos szívproblémáira, beleértve a visszaélésből és a helytelen használatból eredő problémákat is. 2016. június 7.
9. FDA. Gyógyszerbiztonsági közlemény: Imodium (loperamid) vény nélkül kapható készítmény: Gyógyszerbiztonsági közlemény – Az FDA korlátozza a csomagolást a biztonságos használat ösztönzése érdekében. January 30, 2018.
10. Daniulaityte R, Carlson R, Falck R, et al. “I just wanted to tell you that loperamide WILL WORK”: a web-based study of extra-medical use of loperamide. Drug Alcohol Depend. 2013;130(0):241-244.
11. Schifano F, Chiappini S, Corkery JM, Guirguis A. A vényköteles gyógyszerekkel való visszaélés az új pszichoaktív anyagokkal (NPS) összefüggésben: A Systematic Review. Brain Sci. 2018;8(4):E73.
12. Swank KA, Wu E, Kortepeter C, et al. Adverse event detection using the FDA post-marketing drug safety surveillance system: Kardiotoxicitás a loperamiddal való visszaélés és helytelen használat kapcsán. J Am Pharm Assoc. 2017;57(2S):S63-S67.
13. Professional Resource, Loperamide Misuse and Abuse. Gyógyszerészi levél/gyógyszerészi levél. July 2016.
14. Dolophine (Methadone Hydrochloride Tablets) . Eatontown, NJ: West-Ward Pharmaceuticals Corp; 2018. február.
15. VandenHoek TL, Morrison LJ, Shuster M, et al. American Heart Association guidelines for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care science. Circulation (Supp). 2010;18(3).