Tanulmány felépítése
Ezt a randomizált, nyílt vizsgálatot a metformin és az inzulinkezelés összehasonlításával végeztük 10 új-zélandi és ausztrál városi szülészeti kórházban. Az etikai felülvizsgálati bizottságok minden helyszínen jóváhagyták a vizsgálatot, és a résztvevők írásbeli beleegyezésüket adták. A vizsgálati terv részleteit máshol már közzétették.24 Dr. Rowan kezeskedik az adatok integritásáért és teljességéért.
A vizsgálati alanyok
A nők akkor vehettek részt a vizsgálatban, ha 18 és 45 év közöttiek voltak, az Ausztrál-ázsiai Diabetes in Pregnancy Society (ADIPS) kritériumai szerint terhességi cukorbetegséget diagnosztizáltak náluk,25 a terhesség 20. és 33. hete között egyetlen magzattal voltak terhesek, megfeleltek a kórházban az inzulinkezelés megkezdésére vonatkozó szokásos kritériumoknak, és az étrenddel és testmozgással kapcsolatos tanácsokból álló életmódbeli beavatkozást követően több mint egy 5 feletti kapilláris vércukorszintmérésük volt.4 mmol/liter (97,2 mg/ deciliter) értéket egy éjszakai koplalás után, vagy több mint egy 2 órás posztprandiális vércukormérés 6,7 mmol/liter (120,6 mg/ deciliter) értéket meghaladó értéket. Kizáró kritériumok voltak a terhesség előtti cukorbetegség diagnózisa, a metformin ellenjavallata, magzati rendellenesség, terhességi hipertónia, preeklampszia, magzati növekedéskorlátozottság és megrepedt membránok.
A randomizálást négyes blokkmérettel végezték, és helyszín és terhességi kor (20. héttől 27. hét 6 nap, illetve 28. hét és 33. hét 6 nap között) szerint rétegezve. Minden helyszín beleegyezett, hogy az ADIPS25 által ajánlott kapilláris glükózszinteket célozzák meg (éjszakai koplalás utáni szint, <5,5 mmol/l ; 2 órás posztprandiális szint, <7,0 mmol/l ), bár több helyszín alacsonyabb szinteket célzott meg.
A nők az előírt gyógyszereket a helyi gyógyszertárakban szerezték be. A metformint (Új-Zélandon Metomin, Ausztráliában Diaformin ) naponta egyszer vagy kétszer 500 mg-os adaggal kezdték el étkezés közben, és a glikémiás célértékek elérése érdekében általában 1-2 hét alatt növelték a napi 2500 mg-os maximális adagig. Ha a célértékeket a metforminnal önmagában nem sikerült elérni, inzulint adtak hozzá. A metformint abbahagyták, ha anyai ellenjavallatok (például máj- vagy vesekárosodás vagy szepszis) vagy magzati növekedési zavar alakult ki. Az inzulint a szokásos gyakorlatnak megfelelően írták fel.
Adatgyűjtés
A beiratkozáskor demográfiai és klinikai adatokat rögzítettek. Az éjszakai koplalás után vérmintát vettek az alapszintű glikémia felmérésére, valamint annak biztosítására, hogy a vese- és májfunkciós vizsgálatok eredményei ne zárják ki a metformin alkalmazását. A glükózt, a glikált hemoglobint és a triglicerideket helyi laboratóriumokban mérték; a glükózt a vénás plazmából hexokináz módszerrel, a glikált hemoglobint pedig olyan módszerekkel mérték, amelyek a Diabetes Control and Complications Trial eredményeivel összhangban lévő eredményeket adtak. A nők otthon végezték a vércukormérést MediSense mérőeszközzel; az éjszakai koplalás utáni eredményeket és a 2 órás posztprandiális eredményeket letöltötték és átírták az adatbázisba. A terhesség 36-37. hetében a vénás plazma glükózt ismét megmérték egy éjszakai koplalás után. Szüléskor feljegyezték a terhesség szövődményeit, a szülés indikációját, a szülés módját és az újszülöttkori szövődményeket.
A köldökzsinór elszorítása után a köldökzsinórvért EDTA-t tartalmazó csövekbe és sima csövekbe gyűjtötték, és a gyűjtést követő 10 percen belül feldolgozásra küldték, vagy 90 percen belül feldolgozásra jégen tárolták. A centrifugálás után az 1 ml-es aliquotákat -80 °C-os fagyasztóban tárolták. A szérum inzulinkoncentráció mérése egyetlen laboratóriumban történt a Roche Diagnostics Elecsys 2010 automatizált analizátor és az Elecsys 1010/2010 inzulinkészlet (sz. 2017547) segítségével. Minden egyes mintához azonos mennyiségű 25%-os polietilénglikol-6000-et adtunk az antitestek kicsapásához az elemzés előtt. Az inzulinkoncentráció szórási együtthatója 1050 pmol/liter (175 mU/liter) esetén 1,8%, 330 pmol/liter (55 mU/liter) esetén 2,0%, 38 pmol/liter (6 mU/liter) esetén 4,8% volt.
A vizsgálat eredményei
Az elsődleges kimenet az újszülöttkori szövődmények összetett mutatója volt, amelynek összetevőit úgy választották ki, hogy tükrözzék az anyai hiperglikémiának való magzati kitettség fontos káros hatásait, amelyeket a kezelés módosíthat, és amelyeket közvetlenül befolyásolhat a metformin placentán keresztüli átjutása.24 Az összetett kimenetel összetevői az újszülöttkori hipoglikémia (két vagy több újszülöttkori glükózérték <2.6 mmol/l ), légzési distressz (legalább 4 órás légzéstámogatás szükségessége kiegészítő oxigénnel, folyamatos pozitív légúti nyomással vagy intermittáló pozitív nyomású lélegeztetéssel a szülést követő első 24 órában), fényterápia szükségessége, születési trauma (a csecsemőt a szülés során ért sérülés, amelyet enyhe sérülésként dokumentáltak, ha zúzódások vagy horzsolások voltak a születéskor, de a szülést követő 6 hét előtt megszűntek; a súlyosabb sérüléseket is rögzítették), 7 alatti 5 perces Apgar-pontszám vagy koraszülés (<37 terhességi hét). Az újszülötteket a születést követő 2 órán belül és minden etetés előtt a vércukorszint mérésével figyelték a hipoglikémia szempontjából, amíg egymást követő 2,6 mmol/l (46,8 mg/db) vagy annál magasabb glükózértékeket nem értek el. A 2,6 mmol/l és 1,6 mmol/l (28,8 mg/ deciliter) alatti értékeket dokumentálták, ahogyan a hipoglikémia kezelését is.
Az anyai hipertóniás szövődményeket az ausztrál-ázsiai irányelvek szerint diagnosztizálták.26 A születési súly percentiliseit egy olyan személyre szabott kalkulátor27 segítségével számították ki, amely korrigálta a csecsemő nemét és terhességi korát, valamint az anya magasságát, korai terhességi súlyát, etnikai csoportját és paritását. Az újszülöttkori antropometriai méréseket, beleértve a korona-sarok hosszát, a korona-csípő hosszát, a fej kerületét, a mellkas kerületét, a hasi kerületet, a középső-felső kar kerületét, a triceps bőrredő vastagságát és a subscapularis bőrredő vastagságát, a születést követő 48 órán belül képzett személyzet végezte.24 Az anyáknak a szülés utáni első héten kérdőívet töltöttek ki a kezelés elfogadottságának felmérésére.
A mellékhatásokat jelentették az adat- és biztonsági ellenőrző bizottságnak. A gyógyszeres kezelés mellékhatásait és a terhesség szövődményeit a klinikai látogatások alkalmával dokumentálták, a kórházi kezelésekről pedig tájékoztatták a vizsgálókat. A veleszületett rendellenességeket és a halálos kimenetelű, életveszélyes, súlyos fogyatékossággal vagy munkaképtelenséggel járó, hosszabb kórházi kezelést igénylő (kivéve a várható terhességi eseményekkel kapcsolatos kórházi kezelést) vagy más súlyos kimenetel megelőzése érdekében jelentős beavatkozást igénylő eseményeket súlyos nemkívánatos eseménynek minősítették. Az újszülöttkori szövődmények egyéb mérőszámai a 2. vagy 3. szintű újszülött intenzív osztályra való felvétel, az újszülött intenzív osztályon való tartózkodás időtartama és a diagnózis a kórházból való elbocsátáskor. Azokban az esetekben, amikor a magzati pH-t a fejbőrből vagy a köldökzsinórból származó vérből mérték, a legalacsonyabb értéket rögzítették. A másodlagos kimeneti mérőszámok az anyai és újszülöttkori testösszetétel, az anyai glikémiás kontroll, az anyai hipertóniás szövődmények, az anyai glükóztolerancia a szülés utáni 6-8. héten, valamint a kezelés elfogadhatósága voltak.
Statisztikai elemzés
Az elsődleges kimeneti eredmény gyakoriságának vizsgálat előtti becslése 30% volt (az inzulinnal kezelt nők helyi adatai alapján). Az egyes komponensek várható aránya 14% volt a hipoglikémia, 5% a légzési nehézség, 5% a fényterápia, 1,5% a születési trauma, kevesebb mint 1% a 7-esnél alacsonyabb Apgar-pontszám és 15% a koraszülés esetében. A csecsemők a kritériumok közül egy vagy több kritériumnak is megfeleltek. A vizsgálat elsődleges célja az volt, hogy kizárja a klinikailag szignifikáns (30%-ról 40%-ra történő) emelkedést a metformin csoportban. Kétsoros számításokat alkalmaztak, hogy kizárják a szignifikáns különbséget bármelyik irányban. A 80%-os teljesítményhez és az 5%-os szignifikancia-szinthez mindkét csoportban 375 alanyra volt szükség.
Az adatokat kategorikus változók esetében gyakoriságokként vagy százalékos arányokként, folyamatos változók esetében pedig az eloszlástól függően átlagként és standard eltérésként vagy mediánként és interkvartilis tartományként foglalták össze. A kezelési csoportok közötti különbségeket kategorikus változók esetében a chi-négyzet vagy a Fisher-féle egzakt teszttel, folyamatos változók esetében pedig kétmintás t-próbával vagy Mann-Whitney-teszttel hasonlítottuk össze. A véletlenszerűen kijelölt csoportok közötti összehasonlításokon kívül külön elemezték a metformin csoportba tartozó, kizárólag metforminnal kezelt nők és a kiegészítő inzulint kapó nők adatait, elismerve, hogy ezek nem randomizált alcsoportok voltak. Az elemzéseket a SAS szoftver 9.1-es verziójával végezték Windowsra. A relatív kockázatokat 95%-os konfidenciaintervallumokkal közöljük.
Két időközi elemzést végeztek, amelyeket az adat- és biztonságossági ellenőrző bizottság felülvizsgált. A P-értékeket a Peto-Haybittle-módszerrel igazították ki. A vizsgálatot végzőket tájékoztatni kellett, ha a kezelési csoportok között az elsődleges kimenetelben három vagy több standard eltérésnyi különbséget észleltek.