A ketamin története

A ketamint 1962-ben Calvin Stevens vegyész fedezte fel. Miután az állatokon végzett vizsgálatok kimutatták a ketamin érzéstelenítő hatását, 1964-ben emberi foglyokon is tanulmányozták. Miután a ketamin bebizonyította, hogy hatékony disszociatív érzéstelenítő, 1970-ben az FDA engedélyezte. Sok más érzéstelenítővel ellentétben a ketamin olyan tulajdonságokat mutatott, amelyek előnyösek voltak akut traumás helyzetekben – különösen, hogy nem okozott légzésdepressziót és hipotenziót -, és a vietnami háborúban a sérült katonák számára igen hasznosnak bizonyult. Azóta is használják az orvostudományban az altatás kiváltására és fenntartására, gyakran más gyógyszerekkel kombinálva. Ezenkívül a ketamint gyakran használják az állatorvosi anesztéziában, és a lósebészetben első vonalbeli szerként alkalmazzák. 2000-ben Berman és munkatársai1 a Yale Egyetemen 72 órán belül jelentős antidepresszáns hatásról számoltak be, amikor 7 depressziós személyt intravénás ketaminnal kezeltek, szemben a sóoldatos placebóval.

A ketamin e gyorsan ható antidepresszáns hatását számos vizsgálat megismételte, és jelentős izgalmat váltott ki a pszichiátriai közösségben a depresszió kezelésének új hatásmechanizmusának lehetősége miatt. Az eszketamin idei FDA-jóváhagyásáig a TRD kezelésére az összes többi FDA által jóváhagyott antidepresszáns – monoterápiás és augmentációs szerek – közös hatásmechanizmusa a monoamin rendszerre hatott, beleértve a szerotonin, noradrenalin és dopamin neurotranszmittereket.

A depresszió monoamin-hipotézise 1952-re nyúlik vissza, amikor mind a magas vérnyomás kezelésére használt reserpinről, mind a tuberkulózis kezelésére használt iproniazidról kimutatták, hogy növelik a monoaminok, a szerotonin, a noradrenalin és a dopamin agyi szintjét, és egyidejűleg kezelik a depresszió tüneteit. Végül az iproniazidot 1958-ban az FDA az első antidepresszáns gyógyszerünkként hagyta jóvá, amelyet 1959-ben az imipramin követett. Bár ezek és az összes későbbi antidepresszáns klinikai hatékonyságot mutatott a depresszió kezelésében, a javulás elérése gyakran 2-8 hétig tart. Ezért a 2000-ben tett megfigyelés, miszerint a ketamin az első kezelést követő 72 órán belül csökkenteni látszik a depressziós tüneteket, valódi és üdvözlendő paradigmaváltás volt.

A ketaminnal és annak 2 izomerjével, az eszketaminnal és az arketaminnal kapcsolatos kutatások robbanásszerű növekedése következett be. A PubMedben végzett keresés (2019. április 12.; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) 4669 cikket sorolt fel, amelyek az elmúlt 5 évben a “ketamin” keresőszóval jelentek meg. Bár a ketamint az FDA 1970 óta engedélyezte érzéstelenítőként, depresszióban való alkalmazása nem volt címkén feltüntetve, ami nagymértékben korlátozta a hozzáférését a legtöbb depressziós egyén számára. A ketamin továbbra is off label a TRD kezelésében, de az USA-szerte különböző szakterületek orvosai adják a ketamin klinikákon, ahol általában intravénásan adják be, és nincs egységes protokoll.

Hosszú távú vizsgálatok hiányoznak a kezelés időtartamának, a kezelés gyakoriságának, az adagolásnak és a hosszú távú biztonságosságnak a számszerűsítésére. Egy nemrégiben megjelent publikációban mégis nyomon követték a hosszú távú tolerálhatóságot 14 betegnél, akik 12-45 intravénás ketamin-infúziót kaptak 14 és 126 hét közötti időszakban, és nem számoltak be jelentős hosszú távú súlyos mellékhatásokról.2

Esketamin története: kiralitás és sztereoizoméria

Minden fehérje, enzim és receptor aminosavak magsorozatából épül fel. Ahogy az élet kifejlődött a bolygónkon, véletlenszerű választás történt minden olyan esetben, amikor egy aminosavhoz legalább egy szénatomhoz 4 nem kapcsolódó csoport kapcsolódott – ennek eredményeképpen az aminosavak egy részhalmaza tükörképes szerkezetű, az egyik megtalálható az élő rendszerekben, a másik pedig hiányzik. Ez eredményezi a kiralitás jelenségét, amikor a szénatomhoz csatolt csoportokat vizsgálva a legkisebbtől a legnagyobb csoport az óramutató járásával megegyezően vagy az óramutató járásával ellentétesen forog.

Sok gyógyszer, amikor szintetizálják, ezeknek a királis vegyületeknek az 50:50 arányú keverékét tartalmazza, és néhány gyógyszer számos királis szénhelyet tartalmazhat. Attól függően, hogy ez a 4 kötött csoport milyen elrendezésben van a szénatomon, a hatóanyagot balra forgónak “es” vagy “S”-nek, illetve jobbra forgónak “ar”-nak vagy “R”-nek minősítik. Az általánosan használt analógia a “kéztartás”. Bár a bal kéz és a jobb kéz első pillantásra azonosnak tűnik, nem fedik egymást. Inkább egymás tükörképei. Ha lenne egy zár, amelynek kinyitásához a kezed 3 dimenziós szerkezetére lenne szükség, csak az egyik kezed működne. Ezek az alapvető kémiai elvek hozzák létre a sztereoizoméria jelenségét, és a legtöbb esetben egy gyógyszer “es” vagy “ar” izomerje sokkal szorosabban és tisztábban kötődik a hozzá tartozó receptorhoz.

A ketamin racém keverék, tehát amikor szintetizálják, 50% eszketamint és 50% arketamint tartalmaz. Jól ismert, hogy az eszketamin körülbelül 4-szer szorosabban kötődik az NMDA-glutamát receptorhoz, mint az arketamin. Azonban mindkét molekula releváns és jelentős hatással van az emberi agy receptoraira. Mindegyik izomer metabolizálódik a májenzimek által, és egyes metabolitok megőrzik a kiralitásukat, míg mások nem. A fejlődő kutatási irodalom folyamatosan bővíti a 2 izomer közötti különbségek megértését, de még sok mindent meg kell tanulnunk.

A Spravato gyártója, a Hanssen úgy döntött, hogy az intranazális spray-t az eszketamin izomerrel fejleszti. A kezdeti adagolási vizsgálatok meghatározták az eszketamin intravénás adagjait, amelyek szükségesek ahhoz, hogy TRD-s betegeknél az intravénás ketaminhoz hasonló, gyorsan fellépő hatékonyságot érjenek el. Miután ezeket a szérumkoncentrációkat megállapították az eszketamin esetében, a Janssen kifejlesztett egy intranazális spray adagolórendszert, hogy ugyanezeket a koncentrációkat elérje, lehetővé téve az intranazális beadást. A Spravato FDA-jóváhagyásának idején a Janssen 9 éven keresztül és több mint 1700 TRD-s betegnél vizsgálta a készítményt.

Az eszketamin FDA-jóváhagyásához vezető út

Az eszketamin jelentős preklinikai kutatását és az intranazális spray adagolórendszer sikeres kifejlesztését követően öt 3. fázisú klinikai vizsgálat (három rövid távú; két hosszú távú) fejeződött be, amelyek az eszketamin hatékonyságát vizsgálták TRD-s betegeknél. A hatékonyságot bizonyító eszketamin adagok 56 mg és 84 mg voltak. Az elsődleges rövid távú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 4 hetes klinikai vizsgálat előírta, hogy a már kialakult, kezelésre rezisztens MDD-ben szenvedő, a jelenlegi epizódban legalább 2 sikertelen, megfelelő antidepresszáns kezeléssel rendelkező betegeknél az intranazális ketamin vagy intranazális placebo kezelés megkezdésével egyidejűleg egy új antidepresszánst (szertralin, eszcitaloprám, venlafaxin XR vagy duloxetin) kezdjenek el alkalmazni.

A vizsgálatban részt vevő alanyok meglehetősen depressziósak voltak, a Montgomery-Asberg Depresszió Értékelő Skála (MADRS) átlagos pontszáma 37 volt a randomizálás időpontjában. Ráadásul a vizsgálatban résztvevők egyharmadának öngyilkossági gondolatai voltak a kórtörténetében. A vizsgálat elsődleges végpontja a teljes MADRS-pontszám változása volt a kiindulási értéktől a vizsgálat 28. napon történő befejezéséig. A vizsgálat 1. napján a vizsgálati alanyok új szájon át szedhető antidepresszánst kaptak, amelyet a vizsgálat során naponta folytattak. Ezzel egyidejűleg 4 héten keresztül hetente kétszer eszketamin spray-t vagy placebo spray-t kaptak. Az eszketamin első adagja után 24 órával már a placebóhoz képest a legtöbb kezelési különbség mutatkozott. Az adagot követő 24 órától a 28. napig mind az eszketamin-, mind a placebocsoportban folytatódott a javulás. A 28. napon az eszketamin spray/orális antidepresszáns átlagosan 4 ponttal (P = .02) javította a MADRS-pontszámot a placebo spray/orális antidepresszánshoz képest.

A második vizsgálat egy hosszú távú fenntartó vizsgálat volt TRD-ben szenvedő betegeken, amely 16 hetes nyílt kezeléssel kezdődött egy új orális antidepresszánssal az eszketamin mellett. Az eszketamint hetente kétszer adták az első 4 hétig (az indukciós fázis), hetente a következő 4 hétig, majd hetente vagy kéthetente a fennmaradó 8 hétig (a 12 hetes optimalizációs fázis).

A 16. héten két alcsoportot azonosítottak: stabil remitterek (MADRS ≤ 12) vagy stabil reagálók (a kiindulási MADRS-pontszám ≥ 50%-os csökkenése). Ekkor, a 16 hetes nyíltan alkalmazott eszketamin spray/orális antidepresszáns után a remitterek és a reagálók külön fenntartási fázisba léptek, amely kettős vak, placebo spray-vel kontrollált randomizációt jelentett legfeljebb 80 hétig. Minden beteget vagy rugalmasan adagolt eszketamin spray-vel (56 mg vagy 84 mg) hetente vagy kéthetente, vagy placebo spray-vel hetente vagy kéthetente kezeltek, valamint továbbra is az eredeti, nyílt címkéjű orális antidepresszánst kapták.

A stabil remitterek az eszketamin spray/orális antidepresszáns mellett 51%-kal kevesebbet estek vissza, mint a placebo spray/orális antidepresszáns mellett. Az eszketamin spray/orális antidepresszánsra stabilan reagálók 70%-kal kevesebbszer estek vissza, mint a placebo spray/orális antidepresszánsra.

Az FDA jóváhagyásának időpontjában több mint 800 betegről gyűjtöttek 1 éves biztonsági adatokat, és a betegek egy részhalmazát az eszketamin spray/orális antidepresszáns nyitott fenntartó kezelésben folytatták akár 96 hétig. A Janssen és az FDA kockázatértékelési és kockázatcsökkentési stratégiát (REMS) hozott létre a súlyos mellékhatások minimalizálása és a gyógyszer elterelésének lehetőségének csökkentése érdekében, valamint azért, hogy könnyen hozzáférhető adatbázis álljon rendelkezésre a Spravato-val végzett összes kezelésről.

A Spravato-t REMS tanúsítvánnyal rendelkező klinikákon adják be a betegeknek, és a gyógyszert REMS tanúsítvánnyal rendelkező gyógyszertárak biztosítják. A Spravato-t kapó betegeknek a nazális infúziót követően 2 órán át felügyelt környezetben kell maradniuk az egészségügyi szolgáltató klinikáján. Ez lehetővé teszi a betegek folyamatos megfigyelését abban az időszakban, amikor a legvalószínűbb a jelentős mellékhatások (szedáció, disszociáció és emelkedett vérnyomás) előfordulása. A REMS protokoll megköveteli, hogy a beteg az éjszakai alvást követően másnap reggelig tartózkodjon a gépjárművezetéstől vagy bármilyen összetett feladat elvégzésétől. További információ a www.spravatohcp.com oldalon, valamint a Spravato FDA által jóváhagyott termékismertetőjében található.

A hatásmechanizmus (MOA) története

A ketamint, az eszketamint és az arketamint mind az NMDA-glutamátreceptor-antagonisták közé sorolják, és a felszínen ez pontos leírás. Az elmúlt 2 évtizedben lenyűgöző irodalom alakult ki, beleértve az in vitro vizsgálatokat, állatkísérleteket és embereken végzett vizsgálatokat, beleértve a ketaminnal vagy placebóval kezelt alanyok neuroimaging vizsgálatát. Bár a ketamin 50% eszketamint és 50% arketamint tartalmaz, e 3 készítmény mindegyike egyedi farmakokinetikai és farmakodinamikai tulajdonságokat mutat, bár jelentős átfedésekkel. Ezek azonban nem tekinthetők felcserélhetőnek. Van legalább egy másodlagos metabolit, a hidroxi-nor-ketamin, amely egerekben antidepresszáns hatást mutatott ki; úgy tűnik, hogy ez az agyi neurotrofikus faktor (BDNF) növelésének downstream hatásával függ össze. A MOA megértésére irányuló kutatások többségét eddig a racém ketaminnal végezték, amelyet röviden áttekintünk.

A ketamin MOA-jának jelenlegi megértésére vonatkozó ésszerű metafora a 6 bekötött szemű tudósé, akiket mindannyian tudtukon kívül egy elefánt testének különböző részei elé állítanak, és arra kérik őket, hogy írják le az előttük lévő tárgyat. Mindegyikük pontosan leírja a különböző megfigyeléseiket – az elefánt hátát, lábát, farkát, ormányát, fülét és agyarát -, és amikor egy terembe helyezik őket, hogy megvitassák a következtetéseiket, mindegyik tudós zavarba jön és értetlenül áll a többiek megállapításai előtt. Az elefánthoz hasonlóan a ketamin hatásmechanizmusa továbbra is megfoghatatlan számunkra, de léteznek jelentős klinikai adatok, amelyeket reméljük, hogy egy napon átfogó megértésünkbe integrálhatunk.

A ketamin antidepresszáns hatásához esetlegesen hozzájáruló feltételezett mechanizmusok listája következik:

– Közvetlen hatások az NMDA glutamát ionotróp receptorra

– Hatások az AMPA glutamát ionotróp receptorra

– Másodlagos glutamát szinaptikus felszabadulás az interneuronokból különböző áramkörökben

– Másodlagos hatások a GABA interneuronokra

– A másodlagos metabolit aktivitása, hidroxi-nor-ketamin

– Az eukarióta elongációs faktor 2 (eEF2) kináz foszforilációjának gátlása

– A BDNF fokozott expressziója

– A tropomiozin receptor kináz B (TrKB)

– A Tropomyosin receptor kináz B (TrKB) fokozott expressziója

– A mammalian target of rapamycin (mTOR) jelátviteli útvonal aktiválása

– Az amygdala és a nucleus accumbens méretének gyors csökkenése

– A hippokampusz és a prefrontális kéreg méretének gyors növekedése

Nálam, a ketamin történetének legizgalmasabb része a neuroimaging vizsgálatok egyre növekvő irodalma, amelyek az agy strukturális és funkcionális változásait (különösen a hippokampusz és a prefrontális kéreg) és a megnövekedett globális agyi konnektivitást vizsgálják, amelyek a humán vizsgálatokban a ketamin egyetlen kezelési dózisát követő órákon és napokon belül megfigyelhetőek. Ahogy kibogozzuk a kutatási adatok mozaikját, úgy tűnik, hogy a ketamin végső soron javítja az agyi konnektivitást, amihez a depressziós tünetek gyors csökkenése társul, ami a jelek szerint egy sor olyan downstream kaszkádból ered, amely az mTOR aktiválásában csúcsosodik ki, amely elsődleges szerepet játszik a szinaptogenezisben. Figyelemre méltó, hogy az agy szerkezete úgy tűnik, hogy egyetlen ketaminadag után órák alatt átrendeződik – tekerje körbe az agyát!

Megfelelő lenne nem megemlíteni egy 2018-ban megjelent tanulmányt, amely feltételezi, hogy az opioidreceptorok elsődleges szerepet játszanak a ketamin antidepresszáns hatásában.3 Williams és munkatársai naltrexon előkezelést vizsgáltak, amelyet a ketamin intravénás beadása követett. Vizsgálatukban kis számú résztvevő vett részt. A vizsgálatba eredetileg bevont 30 felnőttből 12-en fejezték be a protokollt, hogy lehetővé tegyék a korlátozásokkal terhelt időközi elemzést. Két későbbi, 2019-ben végzett vizsgálat nem mutatott kölcsönhatást a mu-opioidreceptor és a ketamin gyorsan ható antidepresszáns hatása között.4,5

Következtetés

A pszichiátria tehát végre átlépett egy új paradigmába a TRD kezelésében, a glutamátrendszert is bevonva a monoaminrendszerek modulációjához. Az eszketamin az első a remélhetőleg nem monoamin-alapú kezelések hosszú listáján, amelyek segítenek javítani a TRD-ben szenvedő sok ember életét és működését.

Közzétételek:

Dr. Miller jelenti, hogy tagja a Janssen tanácsadó testületének és a Spravato előadói irodájának.

1. Berman RM, Cappiello A, Anand A, et al. A ketamin antidepresszáns hatásai depressziós betegeknél. Biol Psychiatry. 2000;47:351-354.

2. Wilkinson ST, Katz RB, Toprak M, et al. A ketamin klinikai kezelésének akut és hosszabb távú eredményei a Yale Pszichiátriai Kórházban. J Clin Psychiatry. 2018;79:pii:17m11731.

3. Williams NR, Heifets BD, Blasey C, et al. Attenuation of antidepressant effects of ketamine by opioid receptor antagonism. Am J Psychiatry. 2018;175:1205-1215.

4. Yoon G, Petrakis IL, Krystal JH. A kombinált naltrexon és ketamin kapcsolata a depressziós tünetekkel depressziós és alkoholfogyasztási zavarral küzdő betegek esetsorozatában. JAMA Psychiatry. 2019; 76:337-338.

5. Marton T, Barnes DE, Wallace A, et al. Buprenorfin, metadon vagy naltrexon egyidejű alkalmazása nem gátolja a ketamin antidepresszáns hatását. Biol Psychiatry. March 26, 2019; Epub ahead of print. â