Conception de l’étude

Nous avons mené cet essai randomisé, ouvert, comparant la metformine à un traitement par insuline dans 10 hôpitaux obstétriques urbains néo-zélandais et australiens. Les comités d’éthique de tous les sites ont approuvé l’étude, et les participants ont donné leur consentement éclairé par écrit. Les détails de la conception de l’étude ont été publiés ailleurs24. Le Dr Rowan se porte garant de l’intégrité et de l’exhaustivité des données.

Sujets de l’étude

Les femmes étaient admissibles à l’inclusion si elles étaient âgées de 18 à 45 ans, avaient reçu un diagnostic de diabète sucré gestationnel selon les critères de l’Australasian Diabetes in Pregnancy Society (ADIPS),25 étaient enceintes d’un seul fœtus entre 20 et 33 semaines de gestation, répondaient aux critères habituels de l’hôpital pour commencer un traitement à l’insuline et, après une intervention sur le mode de vie consistant en des conseils sur le régime alimentaire et l’exercice physique, avaient plus d’une mesure de la glycémie capillaire supérieure à 5.4 mmol par litre (97,2 mg par décilitre) après un jeûne nocturne ou plus d’une mesure de la glycémie postprandiale à 2 heures supérieure à 6,7 mmol par litre (120,6 mg par décilitre). Les critères d’exclusion étaient un diagnostic de diabète avant la grossesse, une contre-indication à la metformine, une anomalie fœtale, une hypertension gestationnelle, une pré-éclampsie, un retard de croissance fœtale et une rupture des membranes.

La randomisation a été effectuée avec une taille de bloc de quatre et a été stratifiée en fonction du site et de l’âge gestationnel (de 20 semaines à 27 semaines 6 jours, ou de 28 semaines à 33 semaines 6 jours). Tous les sites ont accepté de viser les niveaux de glucose capillaire recommandés par l’ADIPS25 (niveau après un jeûne nocturne, <5,5 mmol par litre ; niveau postprandial 2 heures, <7,0 mmol par litre), bien que plusieurs sites aient visé des niveaux inférieurs.

Les femmes ont obtenu les médicaments prescrits dans leurs pharmacies locales. La metformine (Metomin en Nouvelle-Zélande et Diaformin en Australie ) a été initiée à une dose de 500 mg une ou deux fois par jour avec de la nourriture et augmentée, généralement sur une période de 1 à 2 semaines, pour atteindre les objectifs glycémiques jusqu’à une dose quotidienne maximale de 2500 mg. Si les objectifs n’étaient pas atteints avec la metformine seule, l’insuline était ajoutée. La metformine était arrêtée si des contre-indications maternelles (telles qu’une insuffisance hépatique ou rénale ou un sepsis) ou un retard de croissance fœtale apparaissaient. L’insuline était prescrite selon la pratique habituelle.

Collecte des données

Les données démographiques et cliniques ont été enregistrées lors de l’enrôlement. Des échantillons de sang ont été obtenus après un jeûne nocturne pour évaluer la glycémie de base et pour s’assurer que les résultats des tests de la fonction rénale et hépatique n’empêchaient pas l’utilisation de la metformine. Le glucose, l’hémoglobine glyquée et les triglycérides ont été mesurés dans des laboratoires locaux ; le glucose a été mesuré dans le plasma veineux par une méthode à l’hexokinase, et l’hémoglobine glyquée a été mesurée par des méthodes donnant des résultats conformes à ceux de l’étude Diabetes Control and Complications Trial. Les femmes ont mesuré leur glycémie à domicile à l’aide d’un lecteur MediSense ; les résultats après un jeûne nocturne et les résultats postprandiaux de 2 heures ont été téléchargés et transcrits dans la base de données. Entre la 36e et la 37e semaine de gestation, le glucose plasmatique veineux a de nouveau été mesuré après un jeûne nocturne. Lors de l’accouchement, les complications de la grossesse, l’indication de l’accouchement, le mode d’accouchement et les complications néonatales ont été enregistrés.

Après clampage du cordon ombilical, le sang du cordon a été recueilli dans des tubes contenant de l’EDTA et dans des tubes ordinaires et envoyé pour traitement dans les 10 minutes suivant le prélèvement ou conservé sur glace pour traitement dans les 90 minutes. Après centrifugation, des aliquotes de 1 ml ont été conservés dans un congélateur à -80°C. La concentration d’insuline sérique a été mesurée dans un seul laboratoire à l’aide d’un analyseur automatisé Roche Diagnostics Elecsys 2010 et d’un kit d’insuline Elecsys 1010/2010 (n° 2017547). Un volume égal de polyéthylène glycol-6000 à 25 % a été ajouté à chaque échantillon pour précipiter les anticorps avant l’analyse. Les coefficients de variation de la concentration d’insuline étaient de 1,8 % à 1050 pmol par litre (175 mU par litre), de 2,0 % à 330 pmol par litre (55 mU par litre) et de 4,8 % à 38 pmol par litre (6 mU par litre).

Résultats de l’étude

Le résultat principal était un composite de complications néonatales, avec des composants choisis pour refléter les effets indésirables importants de l’exposition du fœtus à l’hyperglycémie maternelle qui pourraient être modifiés par le traitement et directement influencés par le passage de la metformine à travers le placenta24. Les composantes de l’issue composite étaient l’hypoglycémie néonatale (deux valeurs néonatales ou plus de glucose <2.6 mmol par litre), la détresse respiratoire (nécessité d’une assistance respiratoire d’au moins 4 heures avec un supplément d’oxygène, une pression positive continue des voies respiratoires ou une ventilation à pression positive intermittente au cours des 24 heures suivant l’accouchement), la photothérapie, le traumatisme à la naissance (blessure du bébé à l’accouchement, documentée comme légère si des contusions ou des écorchures étaient présentes à la naissance mais disparaissaient avant 6 semaines post-partum ; les blessures plus graves étaient également enregistrées), un score d’Apgar à 5 minutes inférieur à 7 ou une naissance prématurée (<37 semaines de gestation). Les nouveau-nés ont fait l’objet d’une surveillance de l’hypoglycémie par mesure de la glycémie dans les 2 heures suivant la naissance et avant chaque repas jusqu’à l’obtention de valeurs consécutives de glucose égales ou supérieures à 2,6 mmol par litre (46,8 mg par décilitre). Les lectures inférieures à 2,6 mmol par litre et inférieures à 1,6 mmol par litre (28,8 mg par décilitre) ont été documentées, tout comme le traitement de l’hypoglycémie.

Les complications hypertensives maternelles ont été diagnostiquées conformément aux directives australasiennes.26 Les percentiles du poids de naissance ont été calculés à l’aide d’un calculateur personnalisé27 qui s’ajuste au sexe et à l’âge gestationnel de l’enfant, ainsi qu’à la taille de la mère, à son poids en début de grossesse, à son groupe ethnique et à sa parité. Les mesures anthropométriques néonatales, y compris la longueur de la couronne et du talon, la longueur de la couronne et de la croupe, la circonférence de la tête, la circonférence de la poitrine, la circonférence abdominale, la circonférence du milieu et du haut du bras, l’épaisseur du pli cutané du triceps et l’épaisseur du pli cutané sous-scapulaire, ont été obtenues dans les 48 heures suivant la naissance par un personnel formé.24 Un questionnaire a été administré aux mères au cours de la première semaine du post-partum pour évaluer l’acceptabilité du traitement.

Les événements indésirables ont été signalés au comité de surveillance des données et de la sécurité. Les effets secondaires des médicaments et les complications de la grossesse ont été documentés lors des visites cliniques, et les investigateurs ont été informés des hospitalisations. Les anomalies congénitales et les événements qui étaient mortels, mettaient le pronostic vital en jeu, étaient associés à un handicap ou une incapacité grave, nécessitaient une hospitalisation prolongée (en dehors de l’hospitalisation liée aux événements attendus de la grossesse) ou nécessitaient une intervention majeure pour prévenir une autre issue grave ont été classés comme des événements indésirables graves. Les autres mesures des complications néonatales étaient l’admission dans une unité de soins intensifs néonatals de niveau 2 ou 3, la durée du séjour dans l’unité de soins intensifs néonatals et le diagnostic à la sortie de l’hôpital. Dans les cas où le pH fœtal a été mesuré dans le sang provenant du cuir chevelu ou du cordon ombilical, la valeur la plus basse a été enregistrée. Les mesures des résultats secondaires étaient la composition corporelle maternelle et néonatale, le contrôle glycémique maternel, les complications hypertensives maternelles, la tolérance au glucose maternelle à 6 à 8 semaines post-partum et l’acceptabilité du traitement.

Analyse statistique

L’estimation avant essai de la fréquence du résultat primaire était de 30% (sur la base des données locales des femmes qui avaient été traitées par insuline). Les taux prévus pour chaque composante étaient de 14% pour l’hypoglycémie, 5% pour la détresse respiratoire, 5% pour la photothérapie, 1,5% pour les traumatismes à la naissance, moins de 1% pour les scores d’Apgar inférieurs à 7 et 15% pour l’accouchement prématuré. Les nourrissons pouvaient répondre à un ou plusieurs de ces critères. L’objectif principal de l’étude était d’exclure une augmentation cliniquement significative (de 30 à 40 %) dans le groupe metformine. Des calculs bilatéraux ont été utilisés pour exclure une différence significative dans un sens ou dans l’autre. Pour une puissance de 80 % et un niveau de signification de 5 %, 375 sujets étaient nécessaires dans chaque groupe.

Les données ont été résumées sous forme de fréquences ou de pourcentages pour les variables catégoriques et sous forme de moyennes et d’écarts types ou de médianes et d’intervalles interquartiles pour les variables continues, selon la distribution. Les différences entre les groupes de traitement ont été comparées par le test du chi carré ou le test exact de Fisher pour les variables catégorielles et par un test t à deux échantillons ou un test de Mann-Whitney pour les variables continues. En plus des comparaisons entre les groupes assignés au hasard, les données des femmes du groupe metformine traitées par la metformine seule et celles qui ont reçu un supplément d’insuline ont été analysées séparément, en reconnaissant qu’il ne s’agissait pas de sous-groupes randomisés. Les analyses ont été effectuées avec le logiciel SAS, version 9.1 pour Windows. Les risques relatifs sont rapportés avec des intervalles de confiance à 95%.

Deux analyses intermédiaires ont été réalisées et revues par le comité de surveillance des données et de la sécurité. Les valeurs P ont été ajustées par la méthode de Peto-Haybittle. Les investigateurs devaient être informés si une différence dans le résultat primaire entre les groupes de traitement de trois écarts types ou plus était détectée.