L’histoire de la kétamine

La kétamine a été découverte par le chimiste Calvin Stevens en 1962. Après que des études sur des animaux aient démontré l’effet anesthésiant de la kétamine, elle a été étudiée sur des prisonniers humains en 1964. Une fois que la kétamine s’est avérée être un anesthésique dissociatif efficace, elle a été approuvée par la FDA en 1970. Contrairement à de nombreux anesthésiques, la kétamine a démontré des propriétés avantageuses dans les situations de traumatisme aigu – en particulier, elle ne provoque pas de dépression respiratoire ni d’hypotension – et elle s’est avérée très utile pour les soldats blessés pendant la guerre du Vietnam. Depuis lors, elle continue d’être utilisée en médecine pour l’induction et l’entretien de l’anesthésie, souvent en association avec d’autres médicaments. De plus, la kétamine est couramment utilisée en anesthésie vétérinaire, et est utilisée comme agent de première ligne en chirurgie équine. En 2000, Berman et ses collègues1 de l’Université de Yale ont rapporté un effet antidépresseur significatif dans les 72 heures lorsque 7 personnes déprimées ont été traitées avec de la kétamine intraveineuse par rapport à un placebo salin.

Cet effet antidépresseur à action rapide de la kétamine a été reproduit par de nombreuses études et a suscité un enthousiasme important dans la communauté psychiatrique pour la possibilité d’un nouveau mécanisme d’action pour le traitement de la dépression. Jusqu’à l’approbation de l’esketamine par la FDA pour le TRD cette année, tous les autres antidépresseurs approuvés par la FDA – monothérapie et agents d’augmentation – partageaient des mécanismes d’action qui agissaient sur le système monoamine, y compris les neurotransmetteurs sérotonine, norépinéphrine et dopamine.

L’hypothèse monoaminergique de la dépression remonte à 1952, lorsqu’il a été démontré que la réserpine (utilisée pour traiter l’hypertension) et l’iproniazide (utilisé pour traiter la tuberculose) augmentaient les niveaux cérébraux des monoamines sérotonine, norépinéphrine et dopamine, et traitaient simultanément les symptômes de la dépression. Finalement, l’iproniazide a été approuvé par la FDA comme notre premier médicament antidépresseur en 1958, suivi de l’imipramine en 1959. Bien que ces antidépresseurs et tous ceux qui ont suivi aient montré une efficacité clinique dans le traitement de la dépression, il faut souvent 2 à 8 semaines pour obtenir une amélioration. Par conséquent, l’observation en 2000 que la kétamine semblait réduire les symptômes dépressifs dans les 72 heures suivant le premier traitement était un véritable changement de paradigme bienvenu.

Une explosion de la recherche sur la kétamine et ses 2 isomères, l’esketamine et l’arketamine, a suivi. Une recherche sur PubMed (12 avril 2019 ; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) a répertorié 4669 articles publiés avec le mot de recherche « kétamine » au cours des 5 dernières années. Bien que la kétamine ait été approuvée par la FDA en tant qu’anesthésique depuis 1970, son utilisation dans la dépression a été hors étiquette, limitant considérablement son accès à la plupart des personnes déprimées. La kétamine reste hors étiquette pour le traitement de la RDT, mais est administrée à travers les États-Unis par des médecins de diverses spécialités dans des cliniques de kétamine, où elle est généralement administrée par voie intraveineuse, et sans protocole cohérent.

Les études à long terme manquent pour quantifier la durée du traitement, la fréquence du traitement, le dosage et la sécurité à long terme. Une publication récente a bien suivi la tolérance à long terme chez 14 patients qui ont reçu de 12 à 45 perfusions IV de kétamine sur une période de 14 à 126 semaines sans qu’aucun effet secondaire grave significatif à long terme ne soit signalé.2

L’histoire de l’esketamine : chiralité et stéréoisomérie

Toutes les protéines, les enzymes et les récepteurs sont construits à partir d’une séquence de base d’acides aminés. Au fur et à mesure que la vie évoluait sur notre planète, un choix aléatoire a été fait chaque fois qu’un acide aminé avait au moins un atome de carbone avec 4 groupes non liés attachés – ce qui a donné lieu à un sous-ensemble d’acides aminés ayant des structures en miroir, l’un se trouvant dans les systèmes vivants et l’autre absent. Il en résulte le phénomène de chiralité, par lequel, lorsque vous regardez les groupes attachés sur l’atome de carbone, les groupes les plus petits aux plus grands tournent soit dans le sens des aiguilles d’une montre, soit dans le sens inverse.

De nombreux médicaments, lorsqu’ils sont synthétisés, contiennent un mélange 50:50 de ces composés chiraux, et certains médicaments peuvent avoir de nombreux sites de carbone chiraux. Selon la disposition de ces 4 groupes attachés sur l’atome de carbone, le médicament est classé soit « es » ou « S » pour rotation gauche, soit « ar » ou « R » pour rotation droite. L’analogie couramment utilisée est celle de la « main ». Bien que la main gauche et la main droite semblent identiques à première vue, elles ne sont pas superposables. Ce sont plutôt des images miroir l’une de l’autre. Si vous aviez une serrure qui nécessitait la structure tridimensionnelle de votre main pour l’ouvrir, seule une main fonctionnerait. Ces principes chimiques de base créent les phénomènes de stéréoisomérie, et dans la plupart des cas, l’isomère « es » ou l’isomère « ar » d’un médicament se lie de manière beaucoup plus étroite et plus propre au récepteur qui lui est associé.

La kétamine est un mélange racémique, donc lorsqu’elle est synthétisée, elle contient 50% d’esketamine et 50% d’arketamine. Il est bien établi que l’esketamine se lie environ 4 fois plus étroitement au récepteur du NMDA-glutamate que l’arketamine. Cependant, les deux molécules ont des effets pertinents et significatifs sur les récepteurs du cerveau humain. Chaque isomère est métabolisé par des enzymes hépatiques, et certains des métabolites conservent la chiralité, tandis que d’autres non. Une littérature de recherche en évolution continue d’élargir notre compréhension des différences entre ces 2 isomères, mais il reste encore beaucoup à apprendre.

Janssen, le fabricant de Spravato, a choisi de développer son spray intranasal avec l’isomère esketamine. Les études initiales de dosage ont déterminé les doses IV d’esketamine nécessaires pour obtenir une efficacité d’apparition rapide similaire à celle de la kétamine IV chez les patients atteints de troubles du comportement. Une fois ces concentrations sériques établies pour l’eskétamine, Janssen a mis au point un système d’administration par spray intranasal permettant d’atteindre ces mêmes concentrations pour permettre une administration intranasale. Au moment de l’approbation de Spravato par la FDA, Janssen l’avait étudié pendant 9 ans, et chez plus de 1700 patients atteints de TRD.

Le parcours vers l’approbation de l’esketamine par la FDA

Après d’importantes recherches précliniques sur l’esketamine, et le développement réussi d’un système d’administration par spray intranasal, cinq essais cliniques de phase 3 (trois à court terme ; deux à long terme) ont été réalisés pour étudier l’efficacité de l’esketamine chez les patients atteints de TRD. Les doses d’esketamine qui ont démontré leur efficacité étaient de 56 mg et 84 mg. L’essai clinique primaire à court terme, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, d’une durée de 4 semaines, exigeait que les patients souffrant de TDM résistant au traitement établi, avec au moins 2 traitements antidépresseurs adéquats échoués dans l’épisode actuel, soient mis sous un nouvel antidépresseur (sertraline, escitalopram, venlafaxine XR ou duloxétine) simultanément au début du traitement par kétamine intranasale ou placebo intranasal.

Les sujets de cet essai étaient assez déprimés, avec un score moyen sur l’échelle d’évaluation de la dépression de Montgomery-Asberg (MADRS) de 37 au moment de la randomisation. De plus, un tiers des participants à l’étude avaient des antécédents d’idées suicidaires. Le critère d’évaluation principal de cette étude était la variation du score MADRS total entre le début et la fin de l’étude au jour 28. Le premier jour de l’étude, les sujets ont commencé à prendre un nouvel antidépresseur oral, qu’ils ont continué à prendre quotidiennement tout au long de l’étude. Simultanément, ils ont reçu soit un spray d’esketamine soit un spray placebo deux fois par semaine pendant les 4 semaines. 24 heures après la première dose d’esketamine, la plus grande partie de la différence de traitement par rapport au placebo était visible. De 24 heures après la dose jusqu’au 28e jour, les groupes esketamine et placebo ont continué à s’améliorer. Au jour 28, l’esketamine en spray/antidépresseur oral avait amélioré le score MADRS de 4 points en moyenne (P = 0,02) par rapport au placebo en spray/antidépresseur oral.

La deuxième étude était une étude d’entretien à long terme chez des patients atteints de TRD qui a commencé par 16 semaines de traitement ouvert avec un nouvel antidépresseur oral en même temps que l’esketamine. L’esketamine a été administrée deux fois par semaine pendant les 4 premières semaines (la phase d’induction), une fois par semaine pendant les 4 semaines suivantes, puis une fois par semaine ou toutes les deux semaines pendant les 8 semaines restantes (la phase d’optimisation de 12 semaines).

À la semaine 16, deux sous-groupes ont été identifiés : les rémissions stables (un MADRS ≤ 12) ou les répondeurs stables (réduction ≥ 50 % du score MADRS de base). À ce stade, après 16 semaines de traitement ouvert par esketamine en spray/antidépresseur oral, les rémetteurs et les répondeurs sont entrés dans des phases d’entretien distinctes, qui impliquaient une randomisation en double aveugle, contrôlée par spray placebo, pour une durée maximale de 80 semaines. Tous les patients ont été traités soit avec un spray d’esketamine à dosage flexible (56 mg ou 84 mg) toutes les semaines ou toutes les deux semaines, soit avec un spray de placebo toutes les semaines ou toutes les deux semaines, tout en continuant à prendre leur antidépresseur oral original en ouvert.

Les rémittents stables sous spray d’esketamine/antidépresseur oral ont rechuté 51% moins que sous spray de placebo/antidépresseur oral. Les répondeurs stables sous esketamine en spray/antidépresseur oral ont rechuté 70% de moins que le placebo en spray/antidépresseur oral.

Au moment de l’approbation de la FDA, des données d’innocuité à 1 an avaient été recueillies sur plus de 800 patients, et un sous-ensemble de patients a été poursuivi en traitement d’entretien ouvert avec l’esketamine en spray/antidépresseur oral jusqu’à 96 semaines. Janssen et la FDA ont mis en place un programme de stratégie d’évaluation et de réduction des risques (REMS) afin de minimiser les effets indésirables graves et les risques de détournement de médicaments, ainsi que pour fournir une base de données facilement accessible de tous les traitements par Spravato.

Spravato est administré aux patients dans des cliniques certifiées REMS, et le médicament est fourni par des pharmacies certifiées REMS. Les patients recevant Spravato doivent rester dans un cadre supervisé dans la clinique du fournisseur de soins de santé pendant 2 heures après la perfusion nasale. Cela permet une surveillance continue des patients pendant la période où les effets indésirables importants (sédation, dissociation et élévation de la pression artérielle) sont les plus susceptibles de se produire. Le protocole REMS exige que le patient s’abstienne de conduire ou d’effectuer toute tâche complexe jusqu’au lendemain matin, après une nuit de sommeil. De plus amples informations sont disponibles sur le site www.spravatohcp.com, et dans la notice du produit approuvé par la FDA pour Spravato.

L’histoire du mécanisme d’action (MOA)

La kétamine, l’esketamine et l’arketamine sont toutes catégorisées comme des antagonistes des récepteurs du glutamate NMDA, et à première vue, c’est une description exacte. Au cours des deux dernières décennies, une littérature impressionnante s’est développée, comprenant des études in vitro, des études animales et des études chez l’homme, y compris des études de neuro-imagerie de sujets ayant reçu de la kétamine ou un placebo. Bien que la kétamine contienne 50 % d’esketamine et 50 % d’arketamine, chacune de ces 3 formulations présente des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques uniques, bien qu’elles se chevauchent de manière significative. Cependant, elles ne doivent pas être considérées comme interchangeables. Il existe au moins un métabolite secondaire, l’hydroxy-nor-cétamine, qui a démontré une activité antidépressive chez les souris ; celle-ci semble être liée à son effet en aval d’augmentation du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF). La majorité des recherches sur la compréhension du MOA à ce jour ont été effectuées sur la kétamine racémique, qui sera brièvement examinée.

Une métaphore raisonnable pour notre compréhension actuelle du MOA de la kétamine est celle des 6 scientifiques aux yeux bandés qui sont tous placés sans le savoir devant différentes parties du corps d’un éléphant et à qui on demande de décrire l’objet devant eux. Ils décrivent chacun avec précision leurs différentes observations – le dos, la patte, la queue, la trompe, l’oreille et la défense de l’éléphant – et lorsqu’ils sont placés dans une pièce pour discuter de leurs conclusions, chaque scientifique est confus et perplexe face aux résultats des autres. Comme l’éléphant, le mode d’action de la kétamine reste insaisissable pour nous, mais il existe des données cliniques importantes que nous espérons un jour intégrer dans une compréhension globale.

Une liste de mécanismes putatifs qui pourraient contribuer à l’effet antidépresseur de la kétamine suit :

– Effets directs sur le récepteur ionotrope du glutamate NMDA

– Effets sur le récepteur ionotrope du glutamate AMPA

– Libération synaptique secondaire de glutamate par les interneurones dans divers circuits

– Effets secondaires sur les interneurones GABA

– Activité du métabolite secondaire, hydroxy-nor-kétamine

– Inhibition de la phosphorylation de la kinase du facteur d’élongation eucaryote 2 (eEF2)

– Augmentation de l’expression du BDNF

– Augmentation de l’expression de la kinase du récepteur de la tropomyosine B (TrKB)

-. Activation de la voie de signalisation de la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR)

– Diminution rapide de la taille de l’amygdale et du noyau accumbens

– Augmentation rapide de la taille de l’hippocampe et du cortex préfrontal

Pour moi, la partie la plus passionnante de l’histoire de la kétamine est une littérature croissante d’études de neuro-imagerie examinant les changements structurels et fonctionnels du cerveau (en particulier l’hippocampe et le cortex préfrontal) et l’augmentation de la connectivité cérébrale globale, qui sont observés dans les études humaines pour se produire dans les heures et les jours suivant une dose unique de traitement de la kétamine. En démêlant la mosaïque de données de recherche, il apparaît que la kétamine améliore finalement la connectivité cérébrale avec une diminution rapide associée des symptômes dépressifs qui semble résulter d’une série de cascades en aval qui culmine avec l’activation de mTOR, qui joue un rôle primordial dans la synaptogenèse. De façon remarquable, la structure du cerveau semble se recâbler en quelques heures après une seule dose de kétamine – enveloppez votre cerveau autour de cela !

Je m’en voudrais de ne pas mentionner une étude publiée en 2018 qui émet l’hypothèse que les récepteurs opioïdes jouent un rôle primordial dans l’action antidépressive de la kétamine.3 Williams et ses collègues ont examiné un prétraitement avec de la naltrexone, suivi de l’administration IV de kétamine. Leur étude comptait un petit nombre de participants. Sur les 30 adultes initialement inscrits à cette étude, 12 ont terminé le protocole pour permettre une analyse intermédiaire entachée de limites. Deux études ultérieures en 2019 n’ont pas démontré d’interaction entre le récepteur opioïde mu et l’effet antidépresseur à action rapide de la kétamine.4,5

Conclusion

Donc, la psychiatrie a finalement traversé un nouveau paradigme dans le traitement de la RDT, en amenant le système glutamate à bord pour rejoindre la modulation des systèmes monoamines. L’esketamine est le premier de ce que nous espérons être une longue liste de traitements non-monoaminés pour aider à améliorer la vie et le fonctionnement des nombreuses personnes souffrant de TRD.

Disclosions:

Le Dr Miller signale qu’il fait partie du conseil consultatif de Janssen et du bureau des conférenciers pour Spravato.

1. Berman RM, Cappiello A, Anand A, et al. Effets antidépresseurs de la kétamine chez les patients déprimés. Biol Psychiatry. 2000;47:351-354.

2. Wilkinson ST, Katz RB, Toprak M, et al. Résultats aigus et à plus long terme de l’utilisation de la kétamine comme traitement clinique à l’hôpital psychiatrique de Yale. J Clin Psychiatry. 2018;79:pii:17m11731.

3. Williams NR, Heifets BD, Blasey C, et al. Atténuation des effets antidépresseurs de la kétamine par l’antagonisme des récepteurs opioïdes. Am J Psychiatry. 2018;175:1205-1215.

4. Yoon G, Petrakis IL, Krystal JH. Association de la naltrexone et de la kétamine combinées avec des symptômes dépressifs dans une série de cas de patients souffrant de dépression et de troubles de la consommation d’alcool. JAMA Psychiatry. 2019 ; 76:337-338.

5. Marton T, Barnes DE, Wallace A, et al. L’utilisation simultanée de buprénorphine, de méthadone ou de naltrexone n’inhibe pas l’activité antidépressive de la kétamine. Biol Psychiatry. March 26, 2019 ; Epub ahead of print. â