Seuraa loperamidin farmakodynamiikkaa ja esittelyä, mukaan lukien mahdollinen väärinkäyttö ja siihen liittyvä potilaan käyttäytyminen.

Kysy asiantuntijalta kysymystä:

Vastaus: Mitkä ovat loperamidin väärinkäytön vaarat? Loperamidi on µ-opioidireseptoriagonisti, jota on saatavilla reseptivapaasti ripulilääkkeenä. Loperamidi sijoitettiin alun perin Yhdysvaltain valvottuja aineita koskevan lain luetteloon V vuonna 1977, mutta se poistettiin luettelosta ja saatiin saataville ilman reseptiä vuonna 1982 sen vähäisen fyysisen riippuvuusriskin vuoksi.1 Loperamidilla on huono oraalinen biologinen hyötyosuus, se metaboloituu laajalti ensikierron kautta sytokromi P450 3A4:n ja 2C8:n kautta eikä läpäise veri-aivoestettä, mikä johtuu todennäköisesti P-glykoproteiinin efflux-kuljettajista.2 Suositelluilla annoksilla (4 mg suun kautta akuuttiin ripuliin, jonka jälkeen 2 mg jokaisen löysän ulosteen jälkeen; maksimi vuorokausiannos 8 mg/vrk reseptivapaasti myytävää lääkettä vastaan, reseptilääkkeenä saatavaa lääkettä vastaan annosteltua lääkettä vastaan, enintään 8 mg/vrk, reseptilääkkeenä saatavaa lääkeainetta vastaan, vähintään 16 mg/vuorokausi) loperamidi vaikuttaa turvalliselta ja tehokkaalta. Opiaatin kaltaisten vaikutusten syntyminen on harvinaista, ja loperamidin väärinkäyttöpotentiaalia pidetään vähäisenä.3-5 Suositeltua suurempina annoksina se voi kuitenkin aiheuttaa keskushermostovaikutuksia, ja jopa 50-300 mg:n annokset voivat aiheuttaa euforiaa.6

Väärinkäytön tutkimus tähän mennessä

Tutkimuksessa, jossa arvioitiin tahallisia loperamidialtistuksia vuosina 2010-2015, raportoitiin, että tahallisia loperamidialtistuksia koskevat ilmoitukset National Poison Data System (NPDS) -järjestelmään (kansallinen myrkytystietojärjestelmä) lisääntyivät 91 prosenttia 201:stä vuonna 2010 383:een vuonna 2015.3 Kansallinen myrkytystietojärjestelmä (National Poison Data System) kirjasi viimeisimmän kerran 330 ilmoitusta tarkoituksellisesta loperamidin kerta-annostelukäytöstä.7

Loperamidin väärinkäyttö ja yliannostus, esimerkiksi 70 mg:n vuorokausiannoksina tai suurempina annoksina, lisäävät riskiä haittavaikutuksille, kuten keskushermoston lamaantumiselle, hengityslamaantumiselle ja sydäntoksisuudelle. Yliannosten aiheuttama sydäntoksisuus voi johtaa hengenvaaralliseen QTc- ja QRS-ajan pidentymiseen, torsades de pointes -oireyhtymään, Brugadan oireyhtymään, kammioperäisiin rytmihäiriöihin ja sydänpysähdykseen.6 FDA julkaisi vuosina 2016 ja 2018 lääketurvallisuutta koskevia tiedonantoja, joissa käsiteltiin lisääntyneitä raportteja sydäntoksisuudesta, ja kehotettiin terveydenhuollon tarjoajia neuvomaan potilaita tästä riskistä.8,9,9 Virasto on kannustanut valmistajia käyttämään läpipainopakkauksia tai kerta-annospakkauksia.9

Toisessa tutkimuksessa analysoitiin yli 1290 viestiä vuosina 2005-2011 verkkofoorumilta, jossa keskusteltiin laittomista huumeista. Seitsemänkymmentä prosenttia viesteistä käsitteli loperamidin (myös sen tuotemerkin tai slangisanojen) käyttöä opioidivieroituksen itsehoitoon. Loperamidia käytettiin keskimäärin 70 mg päivässä, ja viitattiin myös 100-200 mg:aan päivässä. Viidessäkymmenessäviidessä prosentissa viesteistä käsiteltiin loperamidin mahdollisuuksia tuottaa euforisia tai analgeettisia vaikutuksia. Sydäntoksisuudesta ei ollut mainintaa.10 Koska lääkettä voidaan käyttää opioidivieroituksen itsehoidossa, sitä on kutsuttu ”köyhän miehen metadoniksi”.10,11

Loperamidin väärinkäytön yhteydessä esiintyvä sydäntoksisuus, joka määritellään pyörtymisenä, rintakipuna, sydämen rytmihäiriöinä, kardiomygaliaan, takykardiaan tai hypotensioon liittyvänä oireena, on yleistynyt kirjallisuudessa. Äärimmäisistä päiväannoksista (ts. 1200 mg) on raportoitu, ja niihin on liittynyt kardiotoksisuutta.11 FDA:n haittatapahtumien raportointijärjestelmän (FAERS) katsauksessa vuosilta 1985-2016 havaittiin 48 tapausta vakavista sydänhaittatapahtumista, jotka liittyivät sen käyttöön. Myös ruoansulatuskanavan, hengitysteiden, neurologisia toksisuuksia ja kuolemantapauksia raportoitiin. Yli puolet näistä tapauksista ilmoitettiin vuoden 2010 jälkeen, ja 22 tapausta oli lääkkeiden väärinkäyttötapauksia. Päivittäisen annoksen mediaani tässä tutkimuksessa oli 250 mg/vrk ja vaihteluväli 70 mg:sta 1600 mg:aan päivässä.12

Julkaistut tapausraportit ovat myös lisääntyneet. PubMed-sivustolla vuosina 1985-2016 julkaistuja 54 tapausraporttia tarkastelevan katsauksen tuloksena oli 33 tapausta, jotka julkaistiin vuosina 2014-2016. Näistä tapauksista 19:ssä raportoitiin kardiovaskulaarisista toksisuuksista, ja suurin osa niistä raportoitiin vuosien 2014 ja 2016 välillä. Raportoiduista kuolemantapauksista tärkein syy kuolemiin tutkimusjaksolla oli loperamidin käyttö opioidivaihtoehtona. Joissakin tapauksissa raportoitiin, että potilaat käyttivät jopa 400 mg päivässä. Päihteidenkäytön häiriö oli myös merkittävä 27 raportoidussa tapauksessa.2

Vuorovaikutukset, yliannostukset &Potilaiden käyttäytyminen

Loperamidin yliannostuksen yleinen esittely ja hoito rajoittuu kokemuksiin ja tapausraportteihin perustuviin katsauksiin.1 Loperamidin yliannostuksen kokeneet henkilöt raportoivat yleisistä oireista, kuten huimauksesta, pyörtymisestä, reagointikyvyttömyydestä, hengenahdistuksesta ja sydämen tykyttelystä.13 Viimeisin FDA:n lääketurvallisuustiedote vahvistaa nämä mahdolliset vaikutukset ja kehottaa potilaita ja kuluttajia hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon.9

Palveluntarjoajien on oltava tietoisia henkilöistä, jotka käyttävät lääkkeitä, joilla voi olla yhteisvaikutuksia ja jotka voivat suurentaa pitoisuuksia plasmassa.9 Loperamidi metaboloituu sytokromi P450 3A4:n ja 2C8:n välityksellä, kun taas P-glykoproteiinien efflux-kuljettajiin vaikutetaan. P-glykoproteiinin estäjiin kuuluvat kortikosteroidit, kinidiini, ketokonatsoli, proteaasinestäjät, antineoplastiset lääkkeet, verapamiili, fluoksetiini ja sitalopraami.2,6,11 Kinidiinin ja ritonaviirin on havaittu nostavan loperamidin pitoisuuksia plasmassa kaksi- tai kolminkertaisiksi.6 Itrakonatsoli, greippimehu, omepratsoli, simetidiini ja tonic water ovat CYP3A4:n estäjiä, kun taas gemfibrotsiili on CYP2C8:n estäjä.2,6,11 Itrakonatsoli estää CYP3A4:ää ja P-glykoproteiinia, mikä voi suurentaa loperamidin pitoisuutta plasmassa 2,9-kertaiseksi ja 3,8-kertaiseksi.6

Loperamidin ja sellaisten lääkkeiden, jotka voivat pidentää QT-väliä, kuten luokan 1A tai luokan III rytmihäiriölääkkeet, antibiootit (esim. moksifloksasiini) ja metadoni, yhdistelmästä on hyötyä. Metadoni voi olla ongelmallinen paitsi sen QT-väliä pidentävän taipumuksen vuoksi myös siksi, että sitä käytetään opioidien väärinkäytöstä vieroituksessa ja kivunhoidossa.14 Jotkut potilaat saattavat väärinkäyttää loperamidia euforian aikaansaamiseksi tai opioidien vieroitusoireiden hoitamiseksi, erityisesti jos heillä ei ole mahdollisuutta saada metadonia tai opioideja ja he etsivät edullista vaihtoehtoa.2,10,10 Lääkäreiden tulisi olla tietoisia näistä käyttäytymismalleista ja pyrkiä valistamaan potilaita ja tarjoamaan tarvittavat välineet onnistumiseen.

Tukihoito on loperamidin yliannostuksen hoidon peruspilari.1 Potilailla, joilla on aiemmin ollut opioidien väärinkäyttöä tai jotka ovat äskettäin nauttineet tuntemattomia lääkkeitä ja joilla esiintyy epästabiileja rytmihäiriöitä, pidentyneitä QTc- tai QRS-arvoja ja EKG:ssä pistemäistä kouristelua (torsades de pointes -oireyhtymää), loperamidin yliannostusta on harkittava erotusdiagnoosin joukossa. Akuutisti voidaan kokeilla aktiivihiilen käyttöä, jos se tapahtuu 2-4 tunnin kuluessa nauttimisesta. Naloksoni, jota käytetään hengityslamassa pienimpänä tehokkaana annoksena, voi kumota opioidien aiheuttaman toksisuuden.1,2,6,11,13,15

Yhteenveto

Loperamidin väärinkäyttö on yleistymässä. Yksilöt saattavat ottaa suuria annoksia euforian saavuttamiseksi tai opioidivieroituksen itsehoitamiseksi, mutta sydäntoksisuuden, hengityslaman ja kuoleman uhalla. Potilaat saattavat käyttää muita lääkkeitä tai aineita, jotka nostavat pitoisuuksia plasmassa. Loperamidin yliannostuksen esitys voi olla geneerinen, ja se on erotettava toisistaan. Vaikka loperamidin väärinkäytön ja yliannostuksen hoidosta ja esiintyvyydestä on tietoa, tarvitaan laadukkaampaa näyttöä. Kun opioidikriisi on saanut paljon julkisuutta ja FDA on saanut enemmän väärinkäyttöilmoituksia, on tullut tärkeäksi, että terveydenhuollon tarjoajat ovat tietoisia tästä asiasta. Potilaiden valistaminen, väärinkäyttöön ja väärinkäytöksiin johtavan käyttäytymisen tunnistaminen, asianmukainen lääkemääräys ja tuki ovat avainasemassa tarpeettoman toksisuuden ja haittojen ehkäisemisessä.

1. Wu PE, Juurlink DN. Clinical Review: Loperamide Toxicity. Ann Emerg Med. 2017;70(2):245-252.
2. Miller H, Panahi L, Tapia D, Tran A, Bowman JD. Loperamidin väärinkäyttö ja väärinkäyttö. J Am Pharm Assoc. 2017;57(2S):S45-S50.
3. Vakkalanka JP, Charlton NP, Holstege CP. Epidemiologic Trends in Loperamide Abuse and Misuse. Ann Emerg Med. 2017;69(1):73-78.
4. Eggleston W, Marraffa JM, Stork CM, et al. Notes from the Field: Cardiac Dysrhythmias After Loperamide Abuse – New York, 2008-2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2016;18;65(45):1276-1277.
5. Lasoff DR, Koh CH, Corbett B, et al. Loperamide Trends in Abuse and Misuse Over 13 Years: 2002-2015. Pharmacother. 2017;37(2):249-253.
6. Loperamidi . Morgantown, WV: Mylan Pharmaceuticals Inc; marraskuu 2016.
7. Gummin DD, Mowry JB, Spyker DA, et al. 2016 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System (NPDS): 34th Annual Report. Clin Toxicol (Phila). 2017;55(10):1072-1252.
8. FDA. Lääketurvallisuutta koskeva tiedonanto: FDA varoittaa ripulilääke loperamidin (Imodium) suurten annosten aiheuttamista vakavista sydänongelmista, myös väärinkäytöstä ja väärinkäytöstä. 7. kesäkuuta 2016.
9. FDA. Lääketurvallisuustiedote: Imodium (loperamidi) reseptivapaaseen käyttöön: Drug Safety Communication – FDA Limits Packaging To Encourage Safe Use. January 30, 2018.
10. Daniulaityte R, Carlson R, Falck R, et al. ”I just wanted to tell you that loperamide WILL WORK”: A web-based study of extra-medical use of loperamide. Drug Alcohol Depend. 2013;130(0):241-244.
11. Schifano F, Chiappini S, Corkery JM, Guirguis A. Reseptilääkkeiden väärinkäyttö uusien psykoaktiivisten aineiden (NPS) yhteydessä: A Systematic Review. Brain Sci. 2018;8(4):E73.
12. Swank KA, Wu E, Kortepeter C, et al. Haittatapahtumien havaitseminen FDA:n markkinoille saattamisen jälkeisen lääketurvallisuuden seurantajärjestelmän avulla: Loperamidin väärinkäyttöön ja väärinkäyttöön liittyvä kardiotoksisuus. J Am Pharm Assoc. 2017;57(2S):S63-S67.
13. Professional Resource, Loperamide Misuse and Abuse. Apteekkarin kirje/reseptorin kirje. Heinäkuu 2016.
14. Dolofiini (metadonihydrokloriditabletit) . Eatontown, NJ: West-Ward Pharmaceuticals Corp; helmikuu 2018.
15. VandenHoek TL, Morrison LJ, Shuster M, et al. American Heart Association guidelines for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care science. Circulation (Supp). 2010;18(3).