Ketamiinin tarina

Ketamiinin löysi kemisti Calvin Stevens vuonna 1962. Sen jälkeen kun eläimillä tehdyt tutkimukset osoittivat ketamiinin nukutusvaikutuksen, sitä tutkittiin ihmisvangeilla vuonna 1964. Kun ketamiini osoittautui tehokkaaksi dissosiatiiviseksi nukutusaineeksi, se hyväksyttiin FDA:lla vuonna 1970. Toisin kuin monet anestesia-aineet, ketamiini osoitti ominaisuuksia, jotka olivat hyödyllisiä akuuteissa traumatilanteissa – erityisesti se ei aiheuttanut hengityslamaantumista eikä hypotensiota – ja sen todettiin olevan varsin hyödyllinen loukkaantuneille sotilaille Vietnamin sodan aikana. Sen jälkeen sitä on edelleen käytetty lääketieteessä anestesian induktioon ja ylläpitoon, usein yhdessä muiden lääkkeiden kanssa. Lisäksi ketamiinia käytetään yleisesti eläinlääketieteellisessä anestesiassa, ja sitä käytetään ensilinjan aineena hevosten leikkauksissa. Vuonna 2000 Berman ja kollegat1 Yalen yliopistossa raportoivat merkittävästä masennuslääkkeellisestä vaikutuksesta 72 tunnin kuluessa, kun seitsemää masentunutta henkilöä hoidettiin laskimonsisäisellä ketamiinilla verrattuna suolaliuosta sisältävään lumelääkkeeseen.

Ketamiinin nopeasti vaikuttava masennuslääkkeellinen vaikutus toistettiin lukuisissa tutkimuksissa, ja se herätti huomattavaa innostusta psykiatriyhteisössä uudenlaisen toimintamekanismin mahdollisuudesta masennuksen hoidossa. Ennen esketamiinin FDA-hyväksyntää TRD:n hoitoon tänä vuonna kaikilla muilla FDA:n hyväksymillä masennuslääkkeillä – monoterapialla ja lisäaineilla – oli yhteiset vaikutusmekanismit, jotka vaikuttivat monoamiinijärjestelmään, mukaan lukien serotoniinin, noradrenaliinin ja dopamiinin välittäjäaineet.

Monoamiinihypoteesi masennuksesta juontaa juurensa vuoteen 1952, jolloin sekä reserpiinin (jota käytettiin verenpainetaudin hoitoon) että iproniatsidin (jota käytettiin tuberkuloosin hoitoon) osoitettiin lisäävän aivojen monoamiinien, serotoniinin, noradrenaliinin ja dopamiinin pitoisuuksia ja hoitavan samanaikaisesti masennusoireita. Lopulta ipronitsiidi hyväksyttiin FDA:ssa ensimmäiseksi masennuslääkkeeksi vuonna 1958, ja sen jälkeen imipramiini vuonna 1959. Vaikka nämä ja kaikki myöhemmät masennuslääkkeet osoittivat kliinistä tehokkuutta masennuksen hoidossa, paranemisen saavuttaminen kestää usein 2-8 viikkoa. Näin ollen vuonna 2000 tehty havainto, jonka mukaan ketamiini näytti vähentävän masennusoireita 72 tunnin kuluessa ensimmäisestä hoidosta, oli todellinen ja tervetullut paradigman muutos.

Ketamiinia ja sen kahta isomeeriä, esketamiinia ja arketamiinia, koskeva tutkimus räjähti. Haku PubMedissä (12.4.2019; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) listasi 4669 artikkelia, jotka oli julkaistu hakusanalla ”ketamine” viimeisten viiden vuoden aikana. Vaikka ketamiini on ollut FDA:n hyväksymä anestesia-aine vuodesta 1970 lähtien, sen käyttö masennuksessa on ollut off label, mikä rajoittaa suuresti sen saatavuutta useimmille masentuneille henkilöille. Ketamiini on edelleen off label TRD:n hoidossa, mutta eri erikoisalojen lääkärit antavat sitä eri puolilla Yhdysvaltoja ketamiiniklinikoilla, joissa sitä annetaan yleensä suonensisäisesti ilman yhtenäistä protokollaa.

Pitkän aikavälin tutkimukset puuttuvat hoidon keston, hoitotiheyden, annostelun ja pitkäaikaisturvallisuuden kvantifioimiseksi. Tuoreessa julkaisussa seurattiin kyllä pitkäaikaista siedettävyyttä 14 potilaalla, jotka saivat 12-45 laskimonsisäistä ketamiini-infuusiota 14-126 viikon aikana, eikä merkittäviä pitkäaikaisia vakavia haittavaikutuksia raportoitu.2

Esketamiinin tarina: kiraalisuus ja stereoisomeria

Kaikki valkuaisaineet, entsyymit ja reseptorit rakentuvat aminohappojen ydinsekvenssistä. Kun elämä kehittyi planeetallamme, sattumanvarainen valinta tehtiin aina, kun aminohappoon liittyi vähintään yksi hiiliatomi, johon oli kiinnittynyt neljä toisiinsa liittymätöntä ryhmää – tuloksena oli osajoukko aminohappoja, joilla on peilikuvamaiset rakenteet, joista toista esiintyy elävissä järjestelmissä ja toista ei. Tästä seuraa kiraalisuuden ilmiö, jossa kun tarkastellaan hiiliatomiin kiinnittyneitä ryhmiä, pienimmät ryhmät pyörivät suurimmista suurimpiin joko myötä- tai vastapäivään.

Monissa lääkkeissä on syntetisoituina näiden kiraalisten yhdisteiden 50:50-sekoitus, ja joissakin lääkkeissä voi olla lukuisia kiraalisia hiilipaikkoja. Riippuen näiden 4 hiiliatomiin kiinnittyneen ryhmän sijoittelusta, lääke luokitellaan joko ”es” tai ”S” vasemmalle pyöriväksi tai ”ar” tai ”R” oikealle pyöriväksi. Yleisesti käytetty analogia on ”kätisyys”. Vaikka vasen ja oikea käsi näyttävät ensisilmäyksellä samanlaisilta, ne eivät ole päällekkäisiä. Pikemminkin ne ovat toistensa peilikuvia. Jos sinulla olisi lukko, jonka avaaminen edellyttäisi kätesi kolmiulotteista rakennetta, vain toinen käsi toimisi. Nämä kemialliset perusperiaatteet luovat stereoisomeriailmiön, ja useimmissa tapauksissa lääkkeen ”es”- tai ”ar”-isomeeri sitoutuu paljon tiukemmin ja puhtaammin siihen liittyvään reseptoriin.

Ketamiini on raseeminen seos, joten kun sitä syntetisoidaan, se sisältää 50 % esketamiinia ja 50 % arketamiinia. On hyvin todettu, että esketamiini sitoutuu noin neljä kertaa tiukemmin NMDA-glutamaattireseptoriin kuin arketamiini. Molemmilla molekyyleillä on kuitenkin merkityksellisiä ja merkittäviä vaikutuksia ihmisen aivojen reseptoreihin. Jokainen isomeeri metaboloituu maksaentsyymien avulla, ja osa metaboliiteista säilyttää kiraalisuuden, osa ei. Kehittyvä tutkimuskirjallisuus laajentaa edelleen käsitystämme näiden kahden isomeerin välisistä eroista, mutta paljon on vielä opittavaa.

Janssen, Spravaton valmistaja, päätti kehittää intranasaalisen suihkeensa esketamiini-isomeerin avulla. Alkuvaiheen annostelututkimuksissa määritettiin esketamiinin laskimonsisäiset annokset, joita tarvitaan, jotta TRD-potilailla saavutetaan samanlainen nopeasti alkava teho kuin laskimonsisäisellä ketamiinilla. Kun nämä esketamiinin seerumipitoisuudet oli vahvistettu, Janssen kehitti intranasaalisen sumutteen annostelujärjestelmän, jolla saavutetaan samat pitoisuudet intranasaalisen annostelun mahdollistamiseksi. Spravaton FDA-hyväksynnän aikaan Janssen oli tutkinut sitä yhdeksän vuoden ajan ja yli 1700 TRD-potilaalla.

Matka esketamiinin FDA-hyväksyntään

Esketamiinin merkittävän prekliinisen tutkimuksen ja intranasaalisen sumutinannostelujärjestelmän menestyksekkään kehittämisen jälkeen saatiin valmiiksi viisi vaiheen 3 kliinistä tutkimusta (kolme lyhytaikaista; kaksi pitkäkestoista), joissa selvitettiin esketamiinin tehokkuutta TRD-potilailla. Tehoa osoittaneet esketamiiniannokset olivat 56 mg ja 84 mg. Ensisijaisessa lyhytaikaisessa, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, plasebokontrolloidussa 4 viikon kliinisessä tutkimuksessa edellytettiin, että potilaille, joilla oli todettu hoitoresistentti MDD ja joilla oli vähintään kaksi epäonnistunutta riittävää masennuslääkehoitoa meneillään olevan jakson aikana, aloitettiin uusi masennuslääke (sertraliini, esitalopraami, venlafaksiini XR tai duloksetiini) samaan aikaan, kun joko intranasaalisesti annosteltavaa ketamiinia tai plaseboa käytettiin hoidon aloittamiseen.

Tämän tutkimuksen koehenkilöt olivat melko masentuneita, ja keskimääräinen Montgomery-Asbergin masennusasteikon (MADRS) pistemäärä oli satunnaistamishetkellä 37. Lisäksi kolmasosalla tutkimukseen osallistuneista oli ollut itsemurha-ajatuksia. Tämän tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli MADRS-kokonaispistemäärän muutos lähtötilanteesta tutkimuksen päättymiseen 28. päivänä. Tutkimuspäivänä 1 koehenkilöille aloitettiin uusi suun kautta otettava masennuslääke, jota he jatkoivat päivittäin koko tutkimuksen ajan. Samanaikaisesti he saivat joko esketamiinisuihketta tai lumelääkesuihketta kahdesti viikossa 4 viikon ajan. Vuorokauden kuluttua ensimmäisestä esketamiiniannoksesta suurin osa hoidon erosta lumelääkkeeseen nähtiin. Sekä esketamiini- että plaseboryhmä paranivat edelleen 24 tunnin kuluttua annoksesta 28. päivään asti. Päivänä 28 esketamiinisuihke/suun kautta otettava masennuslääke oli parantanut MADRS-pistemäärää keskimäärin 4 pistettä (P = 0,02) verrattuna lumelääkesuihkeeseen/suun kautta otettavaan masennuslääkeeseen.

Toinen tutkimus oli pitkäaikainen ylläpitotutkimus TRD:tä sairastavilla potilailla, ja se alkoi 16 viikon avoimella hoidolla uudella suun kautta otettavalla masennuslääkkeellä yhdessä esketamiinin kanssa. Esketamiinia annettiin kahdesti viikossa ensimmäisten 4 viikon ajan (induktiovaihe), viikoittain seuraavien 4 viikon ajan ja sitten viikoittain tai kahdesti viikossa jäljellä olevien 8 viikon ajan (12 viikon optimointivaihe).

Viikolla 16 yksilöitiin kaksi alaryhmää: vakaat remissiohoitajat (MADRS-pistemäärä ≤ 12) tai vakaat vasteenantajat (≥ 50 %:n vähennys lähtötilanteen MADRS-pistemäärässä). Tässä vaiheessa 16 viikon avoimen esketamiinisumutteen/suun kautta annettavan masennuslääkkeen jälkeen remitterit ja responderit siirtyivät erillisiin ylläpitovaiheisiin, joihin kuului kaksoissokkoutettu, plasebosumutetta kontrolloiva satunnaistaminen enintään 80 viikon ajan. Kaikkia potilaita hoidettiin joko joustavasti annostellulla esketamiinisuihkeella (56 mg tai 84 mg) viikoittain tai joka toinen viikko tai lumelääkesuihkeellä viikoittain tai joka toinen viikko sekä jatkamalla alkuperäisen, avoimen etiketin mukaisen suun kautta otettavan masennuslääkkeen käyttöä.

Esketamiinisuihketta/suun kautta otettavaa masennuslääkettä saaneilla stabiileilla remissiohoitopotilailla sairastui pahenemisvaiheita 51 % vähemmän kuin lumelääkettä/suun kautta otettavaa masennuslääkettä saaneilla. Vakaasti reagoivat esketamiinisuihketta/suun kautta annettavaa masennuslääkettä saaneet uusiutuivat 70 % vähemmän kuin lumelääkesuihketta/suun kautta annettavaa masennuslääkettä saaneet.

FDA:n hyväksynnän myöntämisajankohtaan mennessä oli kerätty yhden vuoden turvallisuustietoja yli 800 potilaasta, ja osajoukkoa potilaista jatkettiin esketamiinisuihketta/suun kautta annettavaa masennuslääkkeen ylläpitohoitoa avoimessa hoidossa jopa 96 viikon ajan. Janssen ja FDA perustivat REMS-ohjelman (Risk Evaluation and Mitigation Strategy, riskien arviointi- ja lieventämisstrategia), jonka tarkoituksena on minimoida vakavat haittavaikutukset ja lääkkeen väärinkäytön mahdollisuus sekä luoda helposti saatavilla oleva tietokanta kaikesta Spravato-hoidosta.

Spravatoa annetaan potilaille REMS-sertifioiduilla klinikoilla, ja lääkettä toimittavat REMS-sertifioidut apteekit. Spravatoa saavien potilaiden on pysyttävä valvotusti terveydenhuollon tarjoajan klinikalla 2 tunnin ajan nenäinfuusion jälkeen. Tämä mahdollistaa potilaiden jatkuvan seurannan aikana, jolloin merkittävät haittavaikutukset (sedaatio, dissosiaatio ja kohonnut verenpaine) ovat todennäköisimpiä. REMS-protokolla edellyttää, että potilas pidättäytyy ajamasta autoa tai tekemästä mitään monimutkaisia tehtäviä seuraavaan aamuun asti yöunen jälkeen. Lisätietoja on saatavilla osoitteessa www.spravatohcp.com ja Spravaton FDA:n hyväksymässä valmisteyhteenvedossa.

Toimintamekanismin (MOA) tarina

Ketamiinia, esketamiinia ja arketamiinia luokitellaan NMDA-glutamaattireseptoriantagonisteiksi, ja pintapuolisesti tämä on tarkka kuvaus. Viimeisten kahden vuosikymmenen aikana on kehittynyt vaikuttava kirjallisuus, mukaan lukien in vitro -tutkimukset, eläinkokeet ja ihmisillä tehdyt tutkimukset, mukaan lukien neurokuvantamistutkimukset ketamiinia tai lumelääkettä saaneilla henkilöillä. Vaikka ketamiini sisältää 50-prosenttisesti esketamiinia ja 50-prosenttisesti arketamiinia, kullakin näistä kolmesta formulaatiosta on ainutlaatuiset farmakokineettiset ja farmakodynaamiset ominaisuudet, vaikkakin niissä on huomattavaa päällekkäisyyttä. Niitä ei kuitenkaan pitäisi pitää keskenään vaihdettavina. Ainakin yksi sekundaarimetaboliitti, hydroksi-nor-ketamiini, on osoittanut masennuslääkkeen vaikutusta hiirillä; se näyttää liittyvän sen jälkivaikutukseen, joka lisää aivoista peräisin olevaa neurotrofista tekijää (BDNF). Suurin osa MOA:n ymmärtämiseen tähtäävästä tutkimuksesta on tähän mennessä tehty raseemisella ketamiinilla, jota tarkastellaan lyhyesti.

Järkevä metafora ketamiinin MOA:n nykyiselle ymmärryksellemme on kuuden silmät sidotun tiedemiehen metafora, jotka kaikki asetetaan tietämättään norsun eri ruumiinosien eteen ja joita pyydetään kuvaamaan edessään olevaa kohdetta. He kuvaavat kukin tarkasti eri havaintonsa – norsun selän, jalan, hännän, rungon, korvan ja keulan – ja kun heidät asetetaan huoneeseen keskustelemaan johtopäätöksistään, kukin tiedemies on hämmentynyt ja ymmällään toistensa havainnoista. Kuten norsu, myös ketamiinin vaikutustapa on edelleen hämärän peitossa, mutta on olemassa merkittävää kliinistä tietoa, jonka toivomme jonain päivänä yhdistettävän kattavaan ymmärrykseen.

Seuraavassa on luettelo oletetuista mekanismeista, jotka voivat vaikuttaa ketamiinin masennuslääkkeen vaikutukseen:

– Suorat vaikutukset NMDA-glutamaatti-ionotrooppiseen reseptoriin

– Vaikutukset AMPA-glutamaatti-ionotrooppiseen reseptoriin

– Sekundaarinen glutamaattisynaptinen vapautuminen interneuroneista erilaisissa virtapiireissä

– Sekundaariset vaikutukset GABA- interneuroneihin

– Sekundaarisen aineenvaihduntatuotteen toiminta, hydroksi-nor-ketamiini

– Eukaryoottisen elongaatiotekijä 2:n (eEF2) kinaasin fosforylaation estäminen

– BDNF:n lisääntynyt ilmentyminen

– Tropomyosiinireseptorikinaasi B:n (TrKB) lisääntynyt ilmentyminen

– Mammalian target of rapamycin (mTOR) signaalireitin aktivoituminen

– Amygdalan ja nucleus accumbensin koon nopea pieneneminen

– Hippokampuksen ja prefrontaalisen aivokuoren koon nopea suureneminen

Mulle, ketamiinitarinan jännittävin osa on kasvava kirjallisuus neurokuvantamistutkimuksista, joissa tarkastellaan aivojen rakenteellisia ja toiminnallisia muutoksia (erityisesti hippokampuksessa ja prefrontaalisessa aivokuoressa) ja lisääntynyttä globaalia aivojen yhteenkytkettävyyttä, joiden on havaittu ihmiskokeissa tapahtuvan tuntien ja päivien kuluessa yksittäisestä ketamiinihoitoannoksesta. Kun tutkimustiedon mosaiikkia selvitetään, näyttää siltä, että ketamiini lopulta parantaa aivojen kytkeytyvyyttä ja siihen liittyvää masennusoireiden nopeaa vähenemistä, mikä näyttää johtuvan useista alempien vaiheiden kaskadeista, jotka huipentuvat mTOR:n aktivoitumiseen, jolla on ensisijainen rooli synaptogeneesissä. Huomionarvoista on, että aivojen rakenne näyttää kytkeytyvän uudelleen muutamassa tunnissa yhden ketamiiniannoksen jälkeen – kiedo aivosi sen ympärille!

Olisin huolimaton, jos en mainitsisi vuonna 2018 julkaistua tutkimusta, jossa hypoteesina oli, että opioidireseptoreilla oli ensisijainen rooli ketamiinin masennuslääkkeellisessä vaikutuksessa.3 Williams ja kollegat tarkastelivat esikäsittelyä naltreksonilla, jota seurasi ketamiinin IV-annos. Heidän tutkimuksessaan oli pieni määrä osallistujia. Niistä 30 aikuisesta, jotka alun perin otettiin mukaan tutkimukseen, 12 suoritti protokollan loppuun, mikä mahdollisti rajoituksia sisältävän välianalyysin. Kaksi myöhempää tutkimusta vuonna 2019 osoittivat, ettei mu-opioidireseptorin ja ketamiinin nopeasti vaikuttavan masennuslääkkeen vaikutuksen välillä ole vuorovaikutusta.4,5

Johtopäätös

Psykiatria on siis vihdoinkin siirtynyt uuteen paradigmaan TRD:n hoidossa, kun glutamaattijärjestelmä on otettu mukaan monoamiinijärjestelmien modulaation rinnalle. Esketamiini on ensimmäinen hoito, jonka toivomme olevan pitkä lista muita kuin monoamiinipohjaisia hoitoja, jotka auttavat parantamaan monien TRD:stä kärsivien ihmisten elämää ja toimintakykyä.

Paljastukset:

Tohtori Miller ilmoittaa olevansa Janssenin neuvoa-antavassa toimikunnassa ja Spravaton puhujaryhmässä.

1. Berman RM, Cappiello A, Anand A, et al. Ketamiinin masennuslääkkeelliset vaikutukset masentuneilla potilailla. Biol Psychiatry. 2000;47:351-354.

2. Wilkinson ST, Katz RB, Toprak M, et al. Akuutit ja pidemmän aikavälin tulokset ketamiinin käytöstä kliinisenä hoitona Yalen psykiatrisessa sairaalassa. J Clin Psychiatry. 2018;79:pii:17m11731.

3. Williams NR, Heifets BD, Blasey C, et al. Attenuation of antidepressant effects of ketamine by opioid receptor antagonism. Am J Psychiatry. 2018;175:1205-1215.

4. Yoon G, Petrakis IL, Krystal JH. Yhdistetyn naltreksonin ja ketamiinin yhteys masennusoireisiin masennusta ja alkoholin käyttöhäiriötä sairastavien potilaiden tapaussarjassa. JAMA Psychiatry. 2019; 76:337-338.

5. Marton T, Barnes DE, Wallace A, et al. Buprenorfiinin, metadonin tai naltreksonin samanaikainen käyttö ei estä ketamiinin masennuslääkkeen vaikutusta. Biol Psychiatry. March 26, 2019; Epub ahead of print. â