Mekanismi
Ketogeneesin prosessi alkaa rasva-asyli-CoA-molekyyleistä. Nämä molekyylit syntyvät pitkäketjuisten rasvahappojen lipolyysistä hormoniherkän lipaasin välityksellä. Myös triglyserolit ja aminohapot voivat olla asetyyli-CoA:n lähteitä; näiden lähteiden osuus on kuitenkin yleensä alle 10 % kokonaismäärästä. Hormoniherkän lipaasin (HSL) säätely tapahtuu insuliinin ja glukoosipitoisuuden nousun aiheuttaman negatiivisen palautteen kautta. Glukagonin ja beeta-adrenergisten katekoliamiinien aiheuttama positiivinen palaute lisää HSL:n aktiivisuutta, jotta saadaan lisää rasva-asylikoA-molekyylejä. HSL:n säätely tapahtuu proteiinikinaasi A:n (PKA) fosforylaation kautta. PKA aktivoituu syklisellä AMP:llä (cAMP), joka on suoraan hormonien vaikutuksen kohteena olevasta solupintareseptorista alavirtaan. Rasvahapot kulkevat solukalvon läpi ja kiertävät veressä. Tietyt elimistön kudokset, kuten luurankolihas, sydänlihas ja maksa, voivat käyttää rasvahappoja energianlähteenä, mikä on ristiriidassa sen kanssa, että aivot eivät voi hyödyntää rasvahappoja energiaksi, vaan niiden on käytettävä ketoaineita energiankuljetukseen rasvavarastoista.
Veressä olevat rasvahapot muuttuvat ketoaineiksi, kun insuliinin pitoisuus on alhainen ja rasvahappopitoisuus korkea. Rasva-asyli-CoA kuljetetaan maksan mitokondrioihin karnitiinisukkulajärjestelmän avulla. Tähän järjestelmään kuuluu kaksi transmembraaniproteiinia, jotka siirtävät rasva-asyli-CoA-molekyylejä mitokondrioiden kalvon läpi. Ensimmäinen proteiini on karnitiinipalmityylitransferaasi I (CPT I), tämä mitokondriokalvon sytosolisella puolella oleva proteiini siirtää rasva-asyli-CoA:ta ulkokalvon yli. Tämän prosessin aikana karnitiinimolekyyli kiinnittyy rasva-asyli-CoA-molekyyliin, jolloin syntyy asyylikarnitiini. Asyylikarnitiini kuljetetaan mitokondriomatriisin läpi karnitiini/asyylikarnitiinitranslokaasiksi kutsutun kuljettajaproteiinin avulla. Sisäisellä mitokondriokalvolla asyylikarnitiinimolekyyli muunnetaan takaisin asyyli-CoA:ksi ja karnitiiniksi CPT 2:n avulla.
Maksan ketonisynteesi tuottaa kahdesta asetyyli-CoA-molekyylistä asetoasetaattia ja beetahydroksibutyraattia. Tämä prosessi alkaa maksan mitokondrioissa sen jälkeen, kun rasva-asyli-CoA-molekyyli on kuljetettu karnitiinisukkulan avulla sisempään mitokondriokalvoon. Rasva-asyli-CoA-molekyylit käyvät läpi beta-oksidaation ja muuttuvat asetyyli-CoA-molekyyleiksi. Asetyyli-CoA-molekyylit muunnetaan joko asetyyli-CoA-karboksylaasin avulla malonyyli-CoA:ksi tai 3-ketotiolaasin avulla asetoasetyyli-CoA:ksi. Malonyyli CoA toimii negatiivisena palautteena maksan CPT-1:lle. AsetoasetyylikoA muunnetaan edelleen 3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoA:ksi (HMG-KoA) HMG-KoA-syntaasin avulla. HMG-CoA-syntaasi on olennainen tässä prosessissa, koska se on ketoaineiden synteesin nopeutta rajoittava vaihe. HMG CoA -syntaasin säätelyyn vaikuttaa positiivisesti glukagoni ja negatiivisesti insuliini. HMG CoA muunnetaan lopulta asetoasetaatiksi HMG CoA -lyaasin avulla. Tässä vaiheessa 3HB-dehydrogenaasi voi muuntaa asetoasetaatin 3-B-hydroksibutyraatiksi (3HB). Asetoasetaatti ja 3HB ovat orgaanisia happoja, jotka diffundoituvat vapaasti solukalvojen läpi vereen ja muihin elimistön elimiin.
Kaukana sijaitsevien elinten mitokondrioihin saapuessaan ketoaineita hyödynnetään energiaksi. Ensimmäisenä vaiheena on mukana entsyymi, joka muuttaa asetoasetaatin asetoasetyyli-CoA:ksi. Tästä muuntamisesta vastaavaa entsyymiä kutsutaan nimellä suksinyyli-CoA-oksohappotransferaasi (SCOT), ja se on ketoaineiden energiakäytön nopeutta rajoittava vaihe. Korkeat asetoasetaattipitoisuudet vaikuttavat negatiivisesti SCOT:iin ja vähentävät ketokonversiota. Lopuksi asetoasetyyli-CoA muunnetaan asetyyli-CoA:ksi metyyliasetyyliasetyyli-CoA:n tiolaasin avulla.
Asetyyli-CoA voidaan muuttaa sitraatiksi ja pyörittää sitruunahappokierron läpi tuottaen FADH2:ta ja NADH:ta, tai se voidaan muuntaa oksaloasetaatiksi ja käyttää glukoneogeneesissä.