Kuvernöörinä, senaattorina, yliopiston perustajana ja erityisesti mannertenvälisen rautatien rakentamisen liikkeelle panevana voimana Leland Stanford muokkasi Kalifornian historiaa yli kolmen vuosikymmenen ajan.

Vain viisi vuotta sen jälkeen, kun pioneerihenkisyys oli johdattanut hänet Kaliforniaan vuonna 1852, Stanford auttoi republikaanisen puolueen järjestäytymisessä osavaltiossa, ja vuonna 1862 Stanfordista tuli osavaltion ensimmäinen republikaanikuvernööri. Kaksivuotisen toimikautensa aikana hän työskenteli Kalifornian pitämiseksi unionissa ja valvoi osavaltion huomattavaa taloudellista panosta unionin voittoon sisällissodassa. Hän käytti myös poliittista vaikutusvaltaansa varmistaakseen massiivisen osavaltion rahoituksen ja maa-avustukset mannertenvälistä rautatietä varten.

Kuvernöörikauden päätyttyä Stanfordista tuli Central Pacific Railroadin johtaja. Sijoittajien Charles Crockerin, Mark Hopkinsin ja Collis Huntingtonin kanssa Stanford oli yksi ”suurista neljästä”, jotka ohjasivat mannertenvälisen rautatien länsipuolen rakentamista. Vuonna 1869 hän ajoi kuuluisan ”kultaisen piikin” Promontory Pointissa Utahin osavaltiossa, mikä yhdisti Pohjois-Amerikan itä- ja länsirannikon rautateitse ja muutti ikuisesti maata ylittävän matkustuksen ja kaupankäynnin.

Vuonna 1885 Stanford ja hänen vaimonsa Jane perustivat ja lahjoittivat Palo Altossa sijaitsevan Leland Stanford Junior -yliopiston, joka oli heidän teini-ikäisenä kuolleen poikansa muistoksi. Oppilaitos oli alusta alkaen innovatiivinen: se oli yhteiskoulu, kun useimmat olivat pelkästään miehiä, ja se oli uskonnollisesti sitoutumaton, kun useimmat liittyivät johonkin uskonnolliseen järjestöön. Nykyään se on yksi maailman johtavista yliopistoista.

Stanford nimitettiin Yhdysvaltain senaattiin vuonna 1885, jossa hän toimi kuolemaansa saakka.