Fabrizio Viberti, Elisa Raveggi 03/04/2014

Akonitiini: KUINKA MYRKYLLINEN, KUINKA MYRKYLLINEN?

Akonitiini on Aconitum-kasvin tuottama toksiini.
Aconitum (tunnetaan myös nimillä ”myrkkyjen kuningatar”, akoniitti, munkkipuu, sudenpihlaja, leopardipihlaja, naistenpihlaja, paholaisen kypärä tai sininen raketti) on Ranunculaceae-heimoon kuuluva yli 250 lajin kukkakasvien suku. Nämä monivuotiset ruohovartiset kasvit ovat kotoisin pääasiassa pohjoisen pallonpuoliskon vuoristoalueilta, ja ne kasvavat vuoristoniittyjen kosteutta sitovilla, mutta hyvin kuivattavilla mailla. Useimmat lajit ovat erittäin myrkyllisiä ja niitä on käsiteltävä varovasti.

AKONITIINI

Akonitiini, joka tunnetaan myös nimellä asetyylibentsoylakonitaani, on C19-norditerpenoidialkaloidi. Sen molekyylikaava on C34H47NO112. Sillä on 3 vetysidoksen luovuttajaa, 12 vetysidoksen hyväksyjää ja 7,7 joustavaa sidosta.
Akonitiini kuuluu aconitum-alkaloidien perheeseen ja se liukenee tuskin veteen, mutta liukenee hyvin orgaanisiin liuottimiin, kuten kloroformiin tai dietyylieetteriin. Konitiini liukenee myös alkoholin ja veden seoksiin, jos alkoholipitoisuus on riittävän suuri.
Akonitiini syntetisoituu aconitum-kasvissa terpenoidibiosynteesin kautta metyylieetteritriittifosfaattipolusta, joka polymerisoituu fosforylaation jälkeen.

VAIKUTUSMEKANISMI

Akonitiini vuorovaikutteinen jänniteherkkyyden suhteen porttiohjattujen Natrium-ionikanaalien kanssa.
Natriumionikanavat ovat heteromeerisiä glykoproteiineja, jotka ovat sitoutuneet heräteherkkien kudosten, kuten lihasten ja hermosolujen, solukalvoihin. Ne ovat erittäin selektiivisiä natriumioneille, avautuvat nopeasti depolarisoidakseen kalvon ja sulkeutuvat repolarisoidakseen kalvon. Niiden konformaatiomuutokset ovat välttämättömiä toimintapotentiaalin syntymiselle. Kun ne ovat auki, ne sallivat ionien virrata plasmakalvon läpi huokostensa kautta.

Lihaksissa akonitiini voimistaa supistuksia. Se lisää sileän lihaksen kalvon läpäisevyyttä natriumioneille, mikä lisää kalsiumionien saatavuutta ja siten lihassupistusta.

Neuroneissa konitiini depolarisoi sekä presynaptista että postsynaptista kalvoa avaamalla jänniteohjatut natriumionikanavat. Tämä jännitteen muutos kalvon yli johtaa suurempaan kalsiumionikonsentraatioon presynaptisessa aksonipäätteessä avaamalla jänniteohjatut kalsiumionikanavat. Kalsiumionien sisäänvirtaus voi stimuloida tai tehostaa välittäjäaineen vapautumista. Sekä eksitatorisia että inhiboivia välittäjäaineita voi vapautua, ja ne voivat olla osallisina akoniitin postsynaptiseen soluun kohdistuvassa toiminnassa sen lisäksi, että se vaikuttaa suoraan postsynaptisiin jänniteohjattuihin natriumionikanaviin.

Akonitiini metaboloituu sytokromi p450 -isoentsyymien, pääasiassa CYP3A4, 3A5 ja 2D6, välityksellä. CYP2C8:lla ja 2C9:llä oli vähäinen rooli konitiinin metaboliassa.

TOKSIKOLOGIA

Akonitiinin ja sen sukulaisten alkaloidien kardiotoksisuus ja neurotoksisuus johtuvat niiden vaikutuksesta jännitteelle herkkiin natriumkanaviin heräteherkkien kudosten solukalvoissa, mukaan lukien sydänlihas, hermot ja lihakset. Kuten aiemmin todettiin, konitiini sitoutuu suurella affiniteetilla jänniteherkkien natriumkanavien avoimeen tilaan kohdassa 2 ja aiheuttaa siten natriumkanavien pysyvän aktivoitumisen, jolloin ne muuttuvat herätteelle refraktorisiksi. Rytmihäiriön indusoimisen elektrofysiologinen mekanismi on viivästyneestä jälkidepolarisaatiosta ja varhaisesta jälkidepolarisaatiosta johtuva laukeava aktiivisuus. Akonitiinin rytmihäiriöitä aiheuttavat ominaisuudet johtuvat osittain sen kolinolyyttisistä (antikolinergisistä) vaikutuksista, joita välitetään vagushermon kautta. Konitiinilla on positiivinen inotrooppinen vaikutus pidentämällä natriumin sisäänvirtausta toimintapotentiaalin aikana. Sillä on hypotensiivisiä ja bradykardisia vaikutuksia, jotka johtuvat hypotalamuksen ventromediaalisen ytimen aktivoitumisesta. Aksonien jänniteherkkiin natriumkanaviin kohdistuvan vaikutuksensa kautta konitiini estää hermo-lihasliitosta vähentämällä asetyylikoliinin aiheuttamaa kvantitatiivista vapautumista. Konitiini, voi aiheuttaa voimakkaita ileumin supistuksia asetyylikoliinin vapautumisen kautta postganglionisista kolinergisistä hermoista.

Merkilliset oireet ilmaantuvat muutaman minuutin kuluessa myrkyllisen annoksen antamisesta. Alkuoireet ovat ruoansulatuskanavan oireita. Suussa on polttava, pistelevä ja tunnoton tunne ja vatsassa polttava tunne. Yleensä kuolema seuraa ennen kuin suolistossa voidaan havaita turruttavaa vaikutusta. Noin tunnin kuluttua esiintyy voimakasta oksentelua. Pian seuraa voimakas motorinen heikkous ja edellä kuvattujen kaltaiset ihon tuntemukset. Pulssi ja hengitys heikkenevät tasaisesti, kunnes kuolema johtuu tukehtumisesta. Tärkeimmät kuolinsyyt ovat refraktoriset kammioperäiset rytmihäiriöt ja asystole, ja kokonaiskuolleisuus sairaalassa on 5,5 %.

Hoitona on mahalaukun tyhjentäminen letkulla tai ei-depressiivisellä oksennuslääkkeellä. Fysiologiset vastalääkkeet ovat atropiini ja digitalis tai strofanttiini, jotka on injektoitava ihon alle maksimiannoksina. Historiallisia vastalääkkeitä alkoholia, strykniiniä ja lämpöä käytettiin, vaikkakin rajoitetusti tai ei lainkaan menestyksellä.
Yllä oleva myrkytyksen kuvaus on ominaista suun kautta tapahtuvalle annostelulle. Myrkytys voi kuitenkin tapahtua yksinkertaisesti poimimalla lehtiä ilman käsineitä; akoniittitoksiini imeytyy helposti ihon läpi. Käytännön kokemuksen mukaan yhdestätoista poimitusta lehdestä tihkunut mehu aiheuttaa sydänoireita parin tunnin ajan. Tällöin ei esiinny ruoansulatuskanavan vaikutuksia. Pistely alkaa imeytymiskohdasta ja ulottuu käsivartta pitkin olkapäähän asti, minkä jälkeen sydän alkaa vaikuttaa.

UUDET TUTKIMUKSET

Akonitaaasi on rautaa sisältävä entsyymi, joka katalysoi trikarboksyylihappokierrossa merkittävää reaktiota: se on keskeinen toimija energiantuotannon keskeisessä reitissä, jossa se muuttaa sitraatin isositraatiksi.

Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että sikojen sydämen aconitase estyy hyvin erityisellä tavalla aconitiinilla. Konitiinin aiheuttama aconitase-aktiivisuuden esto on täysin ei-kilpailullinen. Inhibitiovakion arvo osoittaa konitiinin suurta affiniteettia konitaaasille. Inhibition nopeusvakio ja konitinaasin
inhibition puoliintumisaika osoittavat, että inhibiittori inhiboi entsyymiä erittäin spesifisesti. Nämä tulokset viittaavat mahdolliseen molekulaariseen syyhyn aconitiinin koe-eläimille tuottamille toksisille ja farmakologisille vaikutuksille.

FARMASEUTTINEN KÄYTTÖ

Homeopatia käyttää monia eläinperäisiä, kasviperäisiä, kivennäis- ja synteettisiä aineita lääkkeissään.
Homeopaatit käyttävät myös ”nosodeiksi” (kreikan nosos, sairaus) kutsuttuja hoitoja, jotka on valmistettu sairaista, patologisista tai myrkyllisistä tuotteista.
Homeopaatit käyttävät myös akoniittia, mutta koska akoniitti on erittäin myrkyllinen, sen käyttöä ei aina suositella. Akoniitin alkaloideilla on kapea terapeuttinen indeksi, ja alkaloidityyppi ja -määrä vaihtelevat lajin, korjuupaikan ja käsittelyn riittävyyden mukaan. Käsittely voi vähentää alkaloidipitoisuutta ja/tai muuttaa alkaloidikoostumusta, mikä vähentää tehoa; myrkytystä voi kuitenkin silti esiintyä käsitellyn akoniitin juuren nauttimisen jälkeen.

Eläinmalleissa aconitiinilla ja siihen liittyvillä yhdisteillä on osoitettu olevan anti-inflammatorisia ja analgeettisia ominaisuuksia. Tutkimukset, joissa käytettiin mekaanisia ja lämpöärsykkeitä kivun aiheuttamiseksi hiirille, ovat osoittaneet, että subanalgeettisilla annoksilla suun kautta annettu jalostettu akoniitin juuri esti sekä osittain että annosriippuvaisesti morfiinisietokyvyn kehittymisen morfiinille alttiilla hiirillä ja kumosi jo kehittyneen morfiinisietokyvyn morfiinille sietokykyisillä hiirillä verrattuna lumelääkkeeseen.

Ihmiseen on kuvattu seuraavia akoniitin alkaloidin farmakologisia vaikutuksia:
* Analgeettinen
* Anti-inflammatorinen ja antireumaattinen vaikutus
* Positiiviset inotrooppiset vaikutukset
* Neurologisten häiriöiden säätely
Tutkimuksia on kuitenkin saatavilla vain rajoitetusti, ja suurin osa niistä on tehty Kiinassa ja Japanissa.

KIRJALLISUUDET

Akonitiinia käytettiin nuolenkärkien tai tikkien myrkyttämiseen metsästys-, sodankäynti- tai murhatarkoituksiin erityisesti Kiinassa ja Japanissa.

– ”Ei, ei, älä mene Letheen, älä väännä sudenpihlajaa, tiukasti juurtunutta, sen myrkyllisen viinin vuoksi, äläkä salli, että yökkönen, Proserpinen rubiininviinirypäle suutelee kalpeaa otsaasi…”
Jopa kuuluisa runoilija John Keats tiesi lääkekasvien vaikutuksista ja merkityksestä. Runossaan ”Oodi melankoliasta” hän mainitsee monenlaisia myrkyllisiä kasveja, kuten Aconitum.

-Aconitum on tunnettu maanviljelijöiden keskuudessa jo antiikin ajoilta, sillä se aiheutti useiden kissojen kuoleman laiduntamisen aikana.

Vuonna 2004 kanadalainen näyttelijä Andre Noble kuoli aconitum-myrkytykseen. Hän söi vahingossa munkkiruohoa ollessaan vaelluksella tätinsä kanssa Newfoundlandissa.
Vuonna 2009 Lakhvir Singh Felthamista, läntisestä Lontoosta, myrkytti aconitiinilla entisen rakastajattarensa (joka kuoli myrkytyksen seurauksena) ja tämän nykyisen morsiamen ruokaa. Singh sai murhasta elinkautisen tuomion)