La historia de la ketamina

La ketamina fue descubierta por el químico Calvin Stevens en 1962. Después de que los estudios en animales demostraran el efecto anestésico de la ketamina, se estudió en prisioneros humanos en 1964. Una vez que la ketamina demostró ser un anestésico disociativo eficaz, fue aprobada por la FDA en 1970. A diferencia de muchos anestésicos, la ketamina demostró tener propiedades ventajosas en situaciones de traumatismo agudo -en concreto, no causaba depresión respiratoria ni hipotensión- y resultó muy útil para los soldados heridos durante la guerra de Vietnam. Desde entonces se ha seguido utilizando en medicina para la inducción y el mantenimiento de la anestesia, a menudo en combinación con otros medicamentos. Además, la ketamina se utiliza habitualmente en la anestesia veterinaria, y se emplea como agente de primera línea en la cirugía equina. En el año 2000, Berman y sus colegas,1 de la Universidad de Yale, informaron de un efecto antidepresivo significativo en un plazo de 72 horas cuando 7 individuos deprimidos fueron tratados con ketamina intravenosa en contraste con un placebo salino.

Este efecto antidepresivo de acción rápida de la ketamina fue replicado por numerosos estudios y condujo a un entusiasmo significativo en la comunidad psiquiátrica por la posibilidad de un nuevo mecanismo de acción para el tratamiento de la depresión. Hasta la aprobación de la esketamina por parte de la FDA para el TRD este año, todos los demás antidepresivos aprobados por la FDA -monoterapia y agentes de aumento- compartían mecanismos de acción que actuaban sobre el sistema monoamínico, incluyendo los neurotransmisores serotonina, norepinefrina y dopamina.

La hipótesis monoamínica de la depresión se remonta a 1952, cuando se demostró que tanto la reserpina (utilizada para tratar la hipertensión) como el iproniazid (utilizado para tratar la tuberculosis) aumentaban los niveles cerebrales de las monoaminas serotonina, norepinefrina y dopamina, y trataban simultáneamente los síntomas de la depresión. Finalmente, la iproniazida fue aprobada por la FDA como nuestro primer medicamento antidepresivo en 1958, seguida de la imipramina en 1959. Aunque estos y todos los antidepresivos posteriores demostraron su eficacia clínica en el tratamiento de la depresión, a menudo se tarda de 2 a 8 semanas en conseguir una mejora. Por lo tanto, la observación en 2000 de que la ketamina parecía reducir los síntomas depresivos a las 72 horas del primer tratamiento fue un verdadero y bienvenido cambio de paradigma.

Se produjo una explosión de investigación sobre la ketamina y sus 2 isómeros, la esketamina y la arketamina. Una búsqueda en PubMed (12 de abril de 2019; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) enumeró 4669 artículos publicados con la palabra de búsqueda «ketamina» en los últimos 5 años. Aunque la ketamina ha sido aprobada por la FDA como un anestésico desde 1970, su uso en la depresión ha estado fuera de la etiqueta, limitando en gran medida su acceso a la mayoría de los individuos deprimidos. La ketamina sigue estando fuera de la etiqueta para el tratamiento de la TRD, pero es administrada en todos los EE.UU. por médicos de diversas especialidades en clínicas de ketamina, donde suele administrarse por vía intravenosa, y sin un protocolo consistente.

Se carece de estudios a largo plazo para cuantificar la duración del tratamiento, la frecuencia del tratamiento, la dosificación y la seguridad a largo plazo. En una publicación reciente se supervisó la tolerabilidad a largo plazo en 14 pacientes que recibieron de 12 a 45 infusiones de ketamina por vía intravenosa durante un período de 14 a 126 semanas, sin que se informara de efectos secundarios graves significativos a largo plazo.2

La historia de la ketamina: quiralidad y estereoisomerismo

Todas las proteínas, enzimas y receptores están construidos a partir de una secuencia central de aminoácidos. A medida que la vida evolucionó en nuestro planeta, se hizo una elección al azar siempre que un aminoácido tenía al menos un átomo de carbono con 4 grupos no relacionados unidos, lo que dio lugar a un subconjunto de aminoácidos que tienen estructuras de imagen especular, uno encontrado en los sistemas vivos y el otro ausente. Esto da lugar al fenómeno de la quiralidad, por el que cuando se observan los grupos unidos al átomo de carbono, los grupos más pequeños a los más grandes giran en el sentido de las agujas del reloj o en sentido contrario.

Muchos fármacos, cuando se sintetizan, contienen una mezcla 50:50 de estos compuestos quirales, y algunos fármacos pueden tener numerosos sitios de carbono quirales. Dependiendo de la disposición de estos 4 grupos unidos en el átomo de carbono, el fármaco se clasifica como «es» o «S» para la rotación izquierda, o «ar» o «R» para la rotación derecha. La analogía más utilizada es la de «mano». Aunque la mano izquierda y la derecha parecen idénticas a primera vista, no son superponibles. Más bien, son imágenes especulares la una de la otra. Si tuviéramos una cerradura que requiriera la estructura tridimensional de la mano para abrirla, sólo funcionaría una mano. Estos principios químicos básicos crean el fenómeno del estereoisomerismo, y en la mayoría de los casos el isómero «es» o el isómero «ar» de una droga se une de forma mucho más estrecha y limpia a su receptor asociado.

La ketamina es una mezcla racémica, por lo que cuando se sintetiza contiene un 50% de esketamina y un 50% de arketamina. Está bien establecido que la esketamina se une aproximadamente 4 veces más al receptor de NMDA-glutamato que la arketamina. Sin embargo, ambas moléculas tienen efectos relevantes y significativos en los receptores del cerebro humano. Cada isómero es metabolizado por las enzimas hepáticas, y algunos de los metabolitos conservan la quiralidad, mientras que otros no. Una literatura de investigación en evolución sigue ampliando nuestra comprensión de las diferencias entre estos 2 isómeros, pero aún queda mucho por aprender.

Janssen, el fabricante de Spravato, eligió desarrollar su aerosol intranasal con el isómero esketamina. Los estudios iniciales de dosificación determinaron las dosis intravenosas de esketamina necesarias para lograr una eficacia de inicio rápido en pacientes con TRD similar a la de la ketamina intravenosa. Una vez que se establecieron estas concentraciones séricas de esketamina, Janssen desarrolló un sistema de administración en spray intranasal para alcanzar estas mismas concentraciones y permitir la administración intranasal. En el momento de la aprobación de Spravato por parte de la FDA, Janssen lo había estudiado durante 9 años y en más de 1.700 pacientes con TRD.

El camino hacia la aprobación de la esketamina por parte de la FDA

Tras una importante investigación preclínica sobre la esketamina, y el desarrollo exitoso de un sistema de administración intranasal en spray, se completaron cinco ensayos clínicos de fase 3 (tres a corto plazo; dos a largo plazo) que investigaron la eficacia de la esketamina en pacientes con TRD. Las dosis de esketamina que demostraron su eficacia fueron de 56 mg y 84 mg. El ensayo clínico primario a corto plazo, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, de 4 semanas de duración, requería que los pacientes con MDD resistente al tratamiento establecido, con al menos 2 tratamientos antidepresivos adecuados fallidos en el episodio actual, se iniciaran con un nuevo antidepresivo (sertralina, escitalopram, venlafaxina XR o duloxetina) simultáneamente con el inicio del tratamiento con ketamina intranasal o placebo intranasal.

Los sujetos de este ensayo estaban bastante deprimidos, con una puntuación media de la Escala de Calificación de la Depresión de Montgomery-Asberg (MADRS) de 37 en el momento de la aleatorización. Además, un tercio de los participantes en el estudio tenía antecedentes de ideación suicida. El criterio de valoración principal de este estudio fue el cambio en la puntuación total de la MADRS desde el inicio hasta el final del estudio en el día 28. El día 1 del estudio, los sujetos comenzaron a tomar un nuevo antidepresivo oral, que continuaron diariamente durante todo el estudio. Simultáneamente, recibieron un aerosol de esketamina o un aerosol de placebo dos veces por semana durante las 4 semanas. A las 24 horas de la primera dosis de esketamina, se observó la mayor parte de la diferencia del tratamiento con respecto al placebo. Desde las 24 horas posteriores a la dosis hasta el día 28, tanto el grupo de esketamina como el de placebo siguieron mejorando. En el día 28, el spray de esketamina/antidepresivo oral había mejorado la puntuación de la MADRS en una media de 4 puntos (P = 0,02) en comparación con el spray/antidepresivo oral de placebo.

El segundo estudio fue un estudio de mantenimiento a largo plazo en pacientes con TRD que comenzó con 16 semanas de tratamiento abierto con un nuevo antidepresivo oral junto con esketamina. La esketamina se administró dos veces por semana durante las primeras 4 semanas (la fase de inducción), semanalmente durante las siguientes 4 semanas, y luego semanal o quincenalmente durante las 8 semanas restantes (la fase de optimización de 12 semanas).

En la semana 16, se identificaron dos subgrupos: remitentes estables (una MADRS ≤ 12) o respondedores estables (≥ 50% de reducción en la puntuación de la MADRS basal). En ese momento, tras 16 semanas de tratamiento abierto con esketamina en aerosol/antidepresivo oral, los remitentes y los respondedores entraron en fases de mantenimiento separadas, que supusieron una aleatorización doblemente ciega y controlada con placebo en aerosol durante un máximo de 80 semanas. Todos los pacientes fueron tratados con una dosis flexible de esketamina en aerosol (56 mg u 84 mg) semanalmente o cada dos semanas, o con placebo en aerosol semanalmente o cada dos semanas, además de continuar con su antidepresivo oral original de etiqueta abierta.

Los remitentes estables con esketamina en aerosol/antidepresivo oral recayeron un 51% menos que con placebo en aerosol/antidepresivo oral. Los respondedores estables con esketamina en aerosol/antidepresivo oral recayeron un 70% menos que con placebo en aerosol/antidepresivo oral.

En el momento de la aprobación de la FDA se habían recogido datos de seguridad durante un año en más de 800 pacientes, y un subgrupo de pacientes continuó con un tratamiento de mantenimiento abierto con esketamina en aerosol/antidepresivo oral durante un máximo de 96 semanas. Janssen y la FDA establecieron un programa de Estrategia de Evaluación y Mitigación de Riesgos (REMS, por sus siglas en inglés) para minimizar los efectos adversos graves y el potencial de desvío del fármaco, así como para proporcionar una base de datos fácilmente accesible de todo el tratamiento con Spravato.

Spravato se administra a los pacientes en clínicas certificadas por REMS, y el fármaco es suministrado por farmacias certificadas por REMS. Los pacientes que reciben Spravato deben permanecer en un entorno supervisado en la clínica del proveedor de atención médica durante 2 horas después de la infusión nasal. Esto permite la supervisión continua de los pacientes durante el período en que es más probable que se produzcan efectos adversos significativos (sedación, disociación y elevación de la presión arterial). El protocolo REMS requiere que el paciente se abstenga de conducir o realizar cualquier tarea compleja hasta la mañana siguiente, después de una noche de sueño. Hay más información disponible en www.spravatohcp.com, y en el prospecto del producto aprobado por la FDA para Spravato.

La historia del mecanismo de acción (MOA)

La ketamina, la esketamina y la arketamina se clasifican como antagonistas de los receptores de glutamato NMDA, y a primera vista esta es una descripción precisa. En las últimas dos décadas se ha desarrollado una impresionante literatura, que incluye estudios in vitro, estudios en animales y estudios en humanos, incluyendo estudios de neuroimagen de sujetos a los que se les administró ketamina o placebo. Aunque la ketamina contiene un 50% de esketamina y un 50% de arketamina, cada una de estas 3 formulaciones demuestra propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas únicas, aunque con un solapamiento significativo. Sin embargo, no deben considerarse intercambiables. Hay al menos un metabolito secundario, la hidroxi-nor-cetamina, que ha demostrado una actividad antidepresiva en ratones; parece estar relacionada con su efecto descendente de aumentar el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). Hasta la fecha, la mayor parte de la investigación sobre la comprensión del MdA se ha realizado sobre la ketamina racémica, que se revisará brevemente.

Una metáfora razonable para nuestra comprensión actual del MdA de la ketamina es la de los 6 científicos con los ojos vendados que se colocan, sin saberlo, frente a diferentes partes del cuerpo de un elefante y se les pide que describan el objeto que tienen delante. Cada uno de ellos describe con precisión sus diferentes observaciones -el lomo, la pata, la cola, la trompa, la oreja y el colmillo del elefante- y, cuando se les coloca en una sala para discutir sus conclusiones, cada uno de los científicos se muestra confuso y perplejo ante las conclusiones de los demás. Al igual que el elefante, el MdA de la ketamina sigue siendo esquivo para nosotros, pero existen datos clínicos significativos que algún día esperamos integrar en una comprensión global.

A continuación se presenta una lista de posibles mecanismos que pueden contribuir al efecto antidepresivo de la ketamina:

– Efectos directos sobre el receptor ionotrópico de glutamato NMDA

– Efectos sobre el receptor ionotrópico de glutamato AMPA

– Liberación sináptica de glutamato secundaria de las interneuronas en diversos circuitos

– Efectos secundarios sobre las interneuronas GABA

– Actividad del metabolito secundario hidroxi-nor-ketamina

– Inhibición de la fosforilación de la quinasa del factor de elongación eucariota 2 (eEF2)

– Aumento de la expresión del BDNF

– Aumento de la expresión de la quinasa del receptor de tropomiosina B (TrKB)

– Activación de la vía de señalización de la diana de rapamicina de los mamíferos (mTOR)

– Rápida disminución del tamaño de la amígdala y del núcleo accumbens

– Rápido aumento del tamaño del hipocampo y del córtex prefrontal

Para mí, la parte más emocionante de la historia de la ketamina es una creciente literatura de estudios de neuroimagen que observan los cambios estructurales y funcionales del cerebro (especialmente el hipocampo y la corteza prefrontal) y el aumento de la conectividad global del cerebro, que se observan en los estudios en humanos que se producen dentro de horas y días de una sola dosis de tratamiento de la ketamina. Al desentrañar el mosaico de datos de la investigación, parece que la ketamina mejora en última instancia la conectividad cerebral con una rápida disminución asociada de los síntomas depresivos que parece ser el resultado de una serie de cascadas descendentes que culminan en la activación de mTOR, que desempeña un papel primordial en la sinaptogénesis. Sorprendentemente, la estructura del cerebro parece reconstruirse en horas después de una sola dosis de ketamina – ¡envuelve tu cerebro alrededor de eso!

Sería negligente no mencionar un estudio publicado en 2018 que hipotetizó que los receptores opioides jugaron un papel primario en la acción antidepresiva de la ketamina.3 Williams y sus colegas observaron el pretratamiento con naltrexona, seguido de la administración IV de ketamina. Su estudio tenía un número reducido de participantes. De los 30 adultos que se inscribieron inicialmente en este estudio, 12 completaron el protocolo para permitir un análisis provisional cargado de limitaciones. Dos estudios posteriores, realizados en 2019, no demostraron ninguna interacción entre el receptor opioide mu y el efecto antidepresivo de acción rápida de la ketamina.4,5

Conclusión

Así pues, la psiquiatría ha entrado por fin en un nuevo paradigma en el tratamiento del TRD, incorporando el sistema del glutamato para unirse a la modulación de los sistemas monoaminérgicos. La esketamina es el primero de lo que esperamos sea una larga lista de tratamientos no basados en las monoaminas para ayudar a mejorar la vida y el funcionamiento de los muchos individuos que padecen TRD.

Divulgaciones:

El Dr. Miller informa de que forma parte del Consejo Asesor de Janssen y de la Oficina de Conferenciantes de Spravato.

1. Berman RM, Cappiello A, Anand A, et al. Efectos antidepresivos de la ketamina en pacientes deprimidos. Biol Psychiatry. 2000;47:351-354.

2. Wilkinson ST, Katz RB, Toprak M, et al. Resultados agudos y a largo plazo del uso de ketamina como tratamiento clínico en el Hospital Psiquiátrico de Yale. J Clin Psychiatry. 2018;79:pii:17m11731.

3. Williams NR, Heifets BD, Blasey C, et al. Atenuación de los efectos antidepresivos de la ketamina por el antagonismo del receptor opioide. Am J Psychiatry. 2018;175:1205-1215.

4. Yoon G, Petrakis IL, Krystal JH. Asociación de naltrexona y ketamina combinadas con síntomas depresivos en una serie de casos de pacientes con depresión y trastorno por consumo de alcohol. JAMA Psychiatry. 2019; 76:337-338.

5. Marton T, Barnes DE, Wallace A, et al. El uso concurrente de buprenorfina, metadona o naltrexona no inhibe la actividad antidepresiva de la ketamina. Biol Psychiatry. 26 de marzo de 2019; Epub ahead of print. â