Erläutern Sie die Pharmakodynamik und die Darreichungsform von Loperamid, einschließlich des möglichen Missbrauchs und des damit verbundenen Patientenverhaltens.

Fragen Sie den Experten: Was sind die Gefahren des Loperamid-Missbrauchs?

Antwort: Loperamid ist ein µ-Opioidrezeptor-Agonist, der rezeptfrei als Antidurchfallmittel erhältlich ist. Ursprünglich wurde Loperamid 1977 in Schedule V des US-amerikanischen Controlled Substances Act aufgenommen. 1982 wurde es aufgrund des geringen Risikos einer körperlichen Abhängigkeit aus der Liste gestrichen und ist seitdem rezeptfrei erhältlich.1 Loperamid hat eine schlechte orale Bioverfügbarkeit, einen ausgedehnten First-Pass-Metabolismus über Cytochrom P450 3A4 und 2C8 und durchdringt die Blut-Hirn-Schranke nicht, was höchstwahrscheinlich auf die P-Glykoprotein-Efflux-Transporter zurückzuführen ist.2 In den empfohlenen Dosierungen (4 mg oral bei akutem Durchfall, gefolgt von 2 mg nach jedem losen Stuhlgang; maximale Tagesdosis von 8 mg/Tag rezeptfrei, 16 mg/Tag rezeptpflichtig) gilt Loperamid als sicher und wirksam. Die Erzeugung opiatähnlicher Wirkungen ist selten, und Loperamid gilt als Arzneimittel mit geringem Missbrauchspotenzial.3-5 Bei höheren als den empfohlenen Dosen kann es jedoch Wirkungen auf das zentrale Nervensystem (ZNS) hervorrufen, und Dosen von 50 bis 300 mg können Euphorie auslösen.6

Bisherige Missbrauchsforschung

Eine Studie, die vorsätzliche Loperamid-Expositionen von 2010 bis 2015 untersuchte, berichtete über einen 91-prozentigen Anstieg der Berichte über vorsätzliche Loperamid-Expositionen an das National Poison Data System (NPDS) von 201 im Jahr 2010 auf 383 im Jahr 2015.3 Das National Poison Data System verzeichnete zuletzt 330 Berichte über den vorsätzlichen Gebrauch von Loperamid als Einzelsubstanz.7

Missbrauch und Überdosierung von Loperamid, z. B. in Dosen von 70 mg pro Tag oder höher, erhöhen das Risiko von Nebenwirkungen wie ZNS-Depression, Atemdepression und kardiale Toxizität. Kardiale Toxizität bei Überdosierung kann zu lebensbedrohlichen QTc- und QRS-Verlängerungen, Torsades de pointes, Brugada-Syndrom, ventrikulären Arrhythmien und Herzstillstand führen.6 Die FDA hat 2016 und 2018 Mitteilungen zur Arzneimittelsicherheit veröffentlicht, die sich mit den zunehmenden Berichten über kardiale Toxizität befassen und Gesundheitsdienstleister auffordern, Patienten über dieses Risiko zu informieren.8,9 Die Behörde hat die Hersteller aufgefordert, Blisterpackungen oder Einzeldosisverpackungen zu verwenden.9

In einer anderen Studie wurden über 1.290 Beiträge aus den Jahren 2005 bis 2011 aus einem Online-Forum analysiert, in dem illegale Drogen diskutiert wurden. In siebzig Prozent der Beiträge wurde die Verwendung von Loperamid (einschließlich Marken- oder Slangbezeichnungen) zur Selbstbehandlung des Opioid-Entzugs diskutiert. Im Durchschnitt wurden 70 mg Loperamid pro Tag angegeben, mit Hinweisen auf 100 mg bis 200 mg pro Tag. In fünfundzwanzig Prozent der Beiträge wurde das Potenzial von Loperamid, euphorisierende oder analgetische Wirkungen zu erzeugen, diskutiert. Eine kardiale Toxizität wurde nicht erwähnt.10 Aufgrund seines Abzweigungspotenzials bei der Selbstbehandlung von Opioid-Entzug wurde das Medikament als das „Methadon des armen Mannes“ bezeichnet.10,11

Kardiale Toxizität, definiert als Synkope, Brustschmerzen, Herzrhythmusstörungen, Kardiomegalie, Tachykardie oder Hypotonie, wird in der Literatur immer häufiger bei Loperamid-Missbrauch beobachtet. Es wurde über extreme Tagesdosen (d. h. 1200 mg) berichtet, die mit Kardiotoxizität in Verbindung gebracht wurden.11 Bei einer Überprüfung des FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) von 1985 bis 2016 wurden 48 Fälle schwerwiegender kardialer unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit der Einnahme von Loperamid festgestellt. Darüber hinaus wurden gastrointestinale, respiratorische und neurologische Toxizitäten sowie Todesfälle gemeldet. Mehr als die Hälfte dieser Fälle wurde nach 2010 gemeldet, und bei 22 Fällen handelte es sich um Arzneimittelmissbrauch. Die mediane Tagesdosis in dieser Studie betrug 250 mg/Tag mit einer Spanne von 70 mg bis 1600 mg pro Tag.12

Die Zahl der veröffentlichten Fallberichte ist ebenfalls gestiegen. Eine Überprüfung von 54 Fallberichten auf PubMed von 1985 bis 2016 ergab, dass 33 dieser Fälle zwischen 2014 und 2016 veröffentlicht wurden. In neunzehn dieser Fälle wurde über kardiovaskuläre Toxizitäten berichtet, wobei die meisten zwischen 2014 und 2016 veröffentlicht wurden. Bei den gemeldeten Todesfällen war der Hauptgrund für den Tod im Studienzeitraum die Verwendung von Loperamid als Opioidalternative. In einigen Fällen wurde berichtet, dass die Patienten bis zu 400 mg pro Tag einnahmen. In 27 gemeldeten Fällen stand auch eine Substanzkonsumstörung im Vordergrund.2

Interaktionen, Überdosierungen &Patientenverhalten

Die Gesamtdarstellung und Behandlung einer Loperamid-Überdosierung ist auf Erfahrungsberichte und Fallberichte beschränkt.1 Personen, die eine Loperamid-Überdosierung erlitten haben, berichteten mit allgemeinen Symptomen wie Schwindel, Ohnmacht, Reaktionsunfähigkeit, Kurzatmigkeit und Herzklopfen.13 Die jüngste FDA-Mitteilung zur Arzneimittelsicherheit bestätigt diese potenziellen Wirkungen und rät Patienten und Verbrauchern, sofort einen Arzt aufzusuchen.9

Die behandelnden Ärzte sollten auf Personen achten, die Medikamente einnehmen, die zu Wechselwirkungen führen und die Plasmakonzentrationen erhöhen können.9 Loperamid wird durch Cytochrom P450 3A4 und 2C8 verstoffwechselt, während es auf P-Glykoprotein-Efflux-Transporter einwirkt. Zu den P-Glykoprotein-Inhibitoren gehören Kortikosteroide, Chinidin, Ketoconazol, Proteaseinhibitoren, antineoplastische Medikamente, Verapamil, Fluoxetin und Citalopram.2,6,11 Es wurde festgestellt, dass Chinidin und Ritonavir die Loperamid-Plasmakonzentrationen um das Zwei- bis Dreifache erhöhen.6 Itraconazol, Grapefruitsaft, Omeprazol, Cimetidin und Tonic Water sind CYP3A4-Inhibitoren, während Gemfibrozil ein CYP2C8-Inhibitor ist.2,6,11 Itraconazol hemmt CYP3A4 und P-Glykoprotein, was die Plasmakonzentration von Loperamid um das 2,9-fache bzw. 3,8-fache erhöhen kann.6

Die Kombination von Loperamid mit Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern können, wie z. B. Antiarrhythmika der Klasse 1A oder III, Antibiotika (z. B. Moxifloxacin) und Methadon, ist von Interesse. Methadon kann nicht nur wegen seiner Neigung zur Verlängerung des QT-Intervalls problematisch sein, sondern auch wegen seiner Verwendung bei der Entgiftung von Opioidmissbrauch und bei der Schmerzbehandlung.14 Einige Patienten missbrauchen oder misshandeln Loperamid, um eine Euphorie zu erreichen oder den Opioidentzug zu behandeln, insbesondere wenn sie keinen Zugang zu Methadon oder Opioiden haben und nach einer kostengünstigen Alternative suchen.2,10 Ärzte sollten sich dieser Verhaltensweisen bewusst sein und sich bemühen, die Patienten aufzuklären und ihnen die für den Erfolg notwendigen Hilfsmittel zur Verfügung zu stellen.

Die unterstützende Therapie ist die Hauptstütze der Behandlung einer Loperamid-Überdosierung.1 Bei Patienten mit Opioidmissbrauch in der Vorgeschichte oder kürzlich erfolgter Einnahme unbekannter Drogen und instabilen Herzrhythmusstörungen, verlängertem QTc oder QRS und Torsades de pointes im EKG sollte eine Loperamid-Überdosierung in der Differentialdiagnose berücksichtigt werden. Akut kann versucht werden, Aktivkohle zu verwenden, wenn dies innerhalb von 2 bis 4 Stunden nach der Einnahme geschieht. Naloxon, das bei Atemdepression in der niedrigsten wirksamen Dosis eingesetzt wird, kann die opioidbedingte Toxizität rückgängig machen.1,2,6,11,13,15

Zusammenfassung

Loperamid-Missbrauch wird immer häufiger. Die Betroffenen nehmen möglicherweise hohe Dosen ein, um eine Euphorie zu erreichen oder den Opioid-Entzug selbst zu behandeln, wobei sie jedoch das Risiko einer kardialen Toxizität, Atemdepression und des Todes eingehen. Die Patienten nehmen möglicherweise auch andere Medikamente oder Substanzen ein, die die Plasmakonzentration erhöhen. Das Erscheinungsbild einer Loperamid-Überdosierung kann generisch sein und muss differenziert werden. Es gibt zwar Informationen über die Behandlung und die Prävalenz des Loperamid-Missbrauchs und der Überdosierung, aber die Qualität der Daten muss noch verbessert werden. Da die Opioidkrise in der Öffentlichkeit sehr präsent ist und die FDA immer mehr Missbrauchsmeldungen erhält, ist es wichtig, dass Gesundheitsdienstleister für dieses Thema sensibilisiert sind. Die Aufklärung der Patienten, das Erkennen von Missbrauchs- und Abzweigungsverhalten, eine angemessene Verschreibung und Unterstützung sind der Schlüssel zur Vermeidung unnötiger Toxizität und Schäden.

1. Wu PE, Juurlink DN. Clinical Review: Loperamide Toxicity. Ann Emerg Med. 2017;70(2):245-252.
2. Miller H, Panahi L, Tapia D, Tran A, Bowman JD. Loperamide misuse and abuse. J Am Pharm Assoc. 2017;57(2S):S45-S50.
3. Vakkalanka JP, Charlton NP, Holstege CP. Epidemiologische Trends bei Loperamid-Missbrauch und -Missbrauch. Ann Emerg Med. 2017;69(1):73-78.
4. Eggleston W, Marraffa JM, Stork CM, et al. Notes from the Field: Herzrhythmusstörungen nach Loperamid-Missbrauch – New York, 2008-2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2016;18;65(45):1276-1277.
5. Lasoff DR, Koh CH, Corbett B, et al. Loperamide Trends in Abuse and Misuse Over 13 Years: 2002-2015. Pharmacother. 2017;37(2):249-253.
6. Loperamide . Morgantown, WV: Mylan Pharmaceuticals Inc; November 2016.
7. Gummin DD, Mowry JB, Spyker DA, et al. 2016 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers‘ National Poison Data System (NPDS): 34th Annual Report. Clin Toxicol (Phila). 2017;55(10):1072-1252.
8. FDA. Drug Safety Communication: FDA warnt vor schwerwiegenden Herzproblemen bei hohen Dosen des Antidiarrhoika-Medikaments Loperamid (Imodium), auch bei Missbrauch und Fehlgebrauch. June 7, 2016.
9. FDA. Drug Safety Communication: Imodium (Loperamid) for Over-the-Counter Use: Drug Safety Communication – FDA Limits Packaging To Encourage Safe Use. January 30, 2018.
10. Daniulaityte R, Carlson R, Falck R, et al. „I just wanted to tell you that loperamide WILL WORK“: a web-based study of extra-medical use of loperamide. Drug Alcohol Depend. 2013;130(0):241-244.
11. Schifano F, Chiappini S, Corkery JM, Guirguis A. Abuse of prescription drugs in the context of novel psychoactive substances (NPS): A Systematic Review. Brain Sci. 2018;8(4):E73.
12. Swank KA, Wu E, Kortepeter C, et al. Adverse event detection using the FDA post-marketing drug safety surveillance system: Cardiotoxicity associated with loperamide abuse and misuse. J Am Pharm Assoc. 2017;57(2S):S63-S67.
13. Professional Resource, Loperamide Misuse and Abuse. Pharmacist’s Letter/Prescriber’s Letter. July 2016.
14. Dolophin (Methadonhydrochlorid-Tabletten) . Eatontown, NJ: West-Ward Pharmaceuticals Corp; Februar 2018.
15. VandenHoek TL, Morrison LJ, Shuster M, et al. American Heart Association guidelines for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care science. Circulation (Supp). 2010;18(3).