Studiendesign

Wir haben diese randomisierte, offene Studie zum Vergleich von Metformin mit Insulin in 10 städtischen Geburtskliniken in Neuseeland und Australien durchgeführt. Die Ethikkommissionen aller Standorte genehmigten die Studie, und die Teilnehmer gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab. Einzelheiten zum Studiendesign wurden an anderer Stelle veröffentlicht.24 Dr. Rowan bürgt für die Integrität und Vollständigkeit der Daten.

Studienteilnehmerinnen

Frauen konnten in die Studie aufgenommen werden, wenn sie zwischen 18 und 45 Jahre alt waren, eine Diagnose von Schwangerschaftsdiabetes mellitus gemäß den Kriterien der Australasian Diabetes in Pregnancy Society (ADIPS) erhalten hatten,25 mit einem einzelnen Fötus zwischen 20 und 33 Schwangerschaftswochen schwanger waren, die üblichen Kriterien des Krankenhauses für den Beginn einer Insulinbehandlung erfüllten und nach einer Lebensstilintervention, die aus Ratschlägen zu Ernährung und Bewegung bestand, mehr als eine kapillare Blutzuckermessung über 5.4 mmol pro Liter (97,2 mg pro Deziliter) nach nächtlichem Fasten oder mehr als eine 2-stündige postprandiale Blutglukosemessung über 6,7 mmol pro Liter (120,6 mg pro Deziliter). Ausschlusskriterien waren ein vor der Schwangerschaft diagnostizierter Diabetes, eine Kontraindikation für Metformin, eine fetale Anomalie, Schwangerschaftsbluthochdruck, Präeklampsie, fetale Wachstumsrestriktion und gerissene Membranen.

Die Randomisierung erfolgte mit einer Blockgröße von vier und wurde nach Standort und Schwangerschaftsalter (von 20 Wochen bis 27 Wochen und 6 Tage oder von 28 Wochen bis 33 Wochen und 6 Tage) stratifiziert. Alle Standorte einigten sich darauf, die vom ADIPS25 empfohlenen Kapillarglukosewerte anzustreben (Wert nach nächtlichem Fasten, <5,5 mmol pro Liter; 2-stündiger postprandialer Wert, <7,0 mmol pro Liter), obwohl mehrere Standorte niedrigere Werte anstrebten.

Die Frauen erhielten die verschriebenen Medikamente von ihren örtlichen Apotheken. Metformin (Metomin in Neuseeland und Diaformin in Australien) wurde mit einer Dosis von 500 mg ein- oder zweimal täglich zu den Mahlzeiten begonnen und in der Regel über einen Zeitraum von ein bis zwei Wochen erhöht, um die Blutzuckerziele zu erreichen, bis zu einer maximalen Tagesdosis von 2500 mg. Wurden die Ziele mit Metformin allein nicht erreicht, wurde Insulin hinzugefügt. Metformin wurde abgesetzt, wenn mütterliche Kontraindikationen (wie Leber- oder Niereninsuffizienz oder Sepsis) oder eine fetale Wachstumsrestriktion auftraten. Insulin wurde entsprechend der üblichen Praxis verschrieben.

Datenerhebung

Demographische und klinische Daten wurden bei der Aufnahme in die Studie erfasst. Blutproben wurden nach einer nächtlichen Nüchternheit entnommen, um den Ausgangsblutzuckerwert zu bestimmen und sicherzustellen, dass die Ergebnisse der Nieren- und Leberfunktionstests die Verwendung von Metformin nicht ausschließen. Glukose, glykiertes Hämoglobin und Triglyceride wurden in lokalen Labors gemessen; Glukose wurde im venösen Plasma mit einer Hexokinase-Methode gemessen, und glykiertes Hämoglobin wurde mit Methoden gemessen, deren Ergebnisse mit denen des Diabetes Control and Complications Trial übereinstimmten. Die Frauen führten die Blutzuckermessungen zu Hause mit einem MediSense-Messgerät durch; die Ergebnisse nach einer nächtlichen Nüchternheit und die 2-stündigen postprandialen Ergebnisse wurden heruntergeladen und in die Datenbank übertragen. In der 36. bis 37. Schwangerschaftswoche wurde der venöse Plasmaglukosegehalt nach einem nächtlichen Nüchternzustand erneut gemessen. Bei der Entbindung wurden Schwangerschaftskomplikationen, die Indikation zur Entbindung, die Art der Entbindung und neonatale Komplikationen erfasst.

Nach dem Abklemmen der Nabelschnur wurde das Nabelschnurblut in EDTA-haltigen Röhrchen und in normalen Röhrchen entnommen und innerhalb von 10 Minuten nach der Entnahme zur Verarbeitung geschickt oder zur Verarbeitung innerhalb von 90 Minuten auf Eis gelegt. Nach der Zentrifugation wurden 1-ml-Aliquots in einem Gefrierschrank bei -80°C gelagert. Die Insulinkonzentration im Serum wurde in einem einzigen Labor mit einem automatisierten Analysegerät von Roche Diagnostics Elecsys 2010 und einem Insulin-Kit Elecsys 1010/2010 (Nr. 2017547) gemessen. Jeder Probe wurde ein gleiches Volumen von 25 % Polyethylenglykol-6000 zugesetzt, um die Antikörper vor der Analyse auszufällen. Die Variationskoeffizienten der Insulinkonzentration betrugen 1,8% bei 1050 pmol pro Liter (175 mU pro Liter), 2,0% bei 330 pmol pro Liter (55 mU pro Liter) und 4,8% bei 38 pmol pro Liter (6 mU pro Liter).

Studienergebnisse

Das primäre Ergebnis war ein Kompositum aus neonatalen Komplikationen, dessen Komponenten so ausgewählt wurden, dass sie wichtige nachteilige Auswirkungen der Exposition des Fötus gegenüber der mütterlichen Hyperglykämie widerspiegeln, die durch die Behandlung modifiziert und durch die Passage von Metformin durch die Plazenta direkt beeinflusst werden könnten.24 Die Komponenten des zusammengesetzten Ergebnisses waren neonatale Hypoglykämie (zwei oder mehr neonatale Glukosewerte <2.6 mmol pro Liter), Atemnot (Notwendigkeit einer mindestens vierstündigen Atemunterstützung mit zusätzlichem Sauerstoff, kontinuierlicher positiver Atemwegsbeatmung oder intermittierender Überdruckbeatmung während der ersten 24 Stunden nach der Entbindung), Notwendigkeit einer Phototherapie, Geburtstrauma (Verletzung des Babys bei der Entbindung, die als leicht dokumentiert wurde, wenn bei der Geburt blaue Flecken oder Schürfwunden vorhanden waren, die aber vor sechs Wochen post partum abgeklungen sind; schwerere Verletzungen wurden ebenfalls erfasst), 5-Minuten-Apgar-Score unter 7 oder Frühgeburt (<37 Schwangerschaftswochen). Die Neugeborenen wurden auf Hypoglykämie überwacht, indem der Blutzuckerspiegel innerhalb von 2 Stunden nach der Geburt und vor jeder Fütterung gemessen wurde, bis aufeinanderfolgende Glukosewerte von 2,6 mmol pro Liter (46,8 mg pro Deziliter) oder mehr erreicht wurden. Messwerte unter 2,6 mmol pro Liter und unter 1,6 mmol pro Liter (28,8 mg pro Deziliter) wurden dokumentiert, ebenso wie die Behandlung einer Hypoglykämie.

Mütterliche hypertensive Komplikationen wurden gemäß den australasiatischen Richtlinien diagnostiziert.26 Perzentile des Geburtsgewichts wurden mit Hilfe eines angepassten Rechners27 berechnet, der das Geschlecht und das Gestationsalter des Kindes sowie die Größe der Mutter, das Gewicht in der Frühschwangerschaft, die ethnische Gruppe und die Parität berücksichtigt. Anthropometrische Messungen des Neugeborenen, einschließlich Scheitel-Fersen-Länge, Scheitel-Steiß-Länge, Kopfumfang, Brustumfang, Bauchumfang, mittlerer Oberarmumfang, Trizeps-Hautfaltendicke und Subscapular-Hautfaltendicke, wurden innerhalb von 48 Stunden nach der Geburt von geschultem Personal vorgenommen.24 Den Müttern wurde in der ersten Woche nach der Geburt ein Fragebogen vorgelegt, um die Akzeptanz der Behandlung zu bewerten.

Nebenwirkungen wurden dem Ausschuss für Daten- und Sicherheitsüberwachung gemeldet. Nebenwirkungen der Medikamente und Schwangerschaftskomplikationen wurden bei Klinikbesuchen dokumentiert, und die Prüfärzte wurden über Krankenhausaufenthalte informiert. Als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden angeborene Anomalien und Ereignisse eingestuft, die tödlich oder lebensbedrohlich waren, mit einer schweren Behinderung oder Invalidität einhergingen, einen längeren Krankenhausaufenthalt erforderten (abgesehen von Krankenhausaufenthalten im Zusammenhang mit erwarteten Schwangerschaftsereignissen) oder einen größeren Eingriff erforderten, um ein anderes schwerwiegendes Ergebnis zu verhindern. Andere Maßstäbe für neonatale Komplikationen waren die Einweisung in eine neonatale Intensivstation der Stufen 2 oder 3, die Dauer des Aufenthalts auf der neonatalen Intensivstation und die Diagnose bei der Entlassung aus dem Krankenhaus. In den Fällen, in denen der fetale pH-Wert im Blut aus der Kopfhaut oder der Nabelschnur gemessen wurde, wurde der niedrigste Wert erfasst. Die sekundären Endpunkte waren die mütterliche und neonatale Körperzusammensetzung, die mütterliche Blutzuckerkontrolle, mütterliche hypertensive Komplikationen, die mütterliche Glukosetoleranz 6 bis 8 Wochen post partum und die Akzeptanz der Behandlung.

Statistische Analyse

Die vor der Studie geschätzte Häufigkeit des primären Endpunkts lag bei 30 % (auf der Grundlage lokaler Daten von Frauen, die mit Insulin behandelt worden waren). Die erwarteten Raten für jede Komponente waren 14 % für Hypoglykämie, 5 % für Atemnot, 5 % für Phototherapie, 1,5 % für Geburtstrauma, weniger als 1 % für Apgar-Scores unter 7 und 15 % für Frühgeburtlichkeit. Die Säuglinge konnten eines oder mehrere der Kriterien erfüllen. Das primäre Ziel der Studie war es, einen klinisch signifikanten Anstieg (von 30 % auf 40 %) in der Metformin-Gruppe auszuschließen. Um einen signifikanten Unterschied in beide Richtungen auszuschließen, wurden zweiseitige Berechnungen durchgeführt. Für eine Aussagekraft von 80 % und ein Signifikanzniveau von 5 % waren 375 Probanden in jeder Gruppe erforderlich.

Die Daten wurden als Häufigkeiten oder Prozentsätze für kategorische Variablen und als Mittelwerte und Standardabweichungen oder Mediane und Interquartilsbereiche für kontinuierliche Variablen, je nach Verteilung, zusammengefasst. Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen wurden mit dem Chi-Quadrat-Test oder dem exakten Test von Fisher für kategoriale Variablen und einem t-Test mit zwei Stichproben oder einem Mann-Whitney-Test für kontinuierliche Variablen verglichen. Zusätzlich zu den Vergleichen zwischen den zufällig zugewiesenen Gruppen wurden die Daten der Frauen in der Metformingruppe, die nur mit Metformin behandelt wurden, und der Frauen, die zusätzliches Insulin erhielten, separat analysiert, wobei berücksichtigt wurde, dass es sich hierbei nicht um randomisierte Untergruppen handelte. Die Analysen wurden mit der SAS-Software, Version 9.1 für Windows, durchgeführt. Die relativen Risiken werden mit 95 %-Konfidenzintervallen angegeben.

Zwei Zwischenanalysen wurden durchgeführt und vom Daten- und Sicherheitsüberwachungsausschuss überprüft. Die P-Werte wurden nach der Peto-Haybittle-Methode angepasst. Die Prüfärzte sollten informiert werden, wenn ein Unterschied im primären Ergebnis zwischen den Behandlungsgruppen von drei oder mehr Standardabweichungen festgestellt wurde.