Behandlung

Die erfolgreiche Behandlung von DKA und HHS erfordert die Korrektur der Dehydratation, der Hyperglykämie und des Elektrolyt-Ungleichgewichts, die Identifizierung komorbider auslösender Ereignisse und vor allem eine häufige Überwachung des Patienten. Protokolle für die Behandlung von Patienten mit DKA und HHS sind in Abb. 2 zusammengefasst.

Flüssigkeitstherapie

Die initiale Flüssigkeitstherapie zielt auf die Vergrößerung des intravaskulären, interstitiellen und intrazellulären Volumens ab, die alle in hyperglykämischen Krisen reduziert sind, sowie auf die Wiederherstellung der Nierendurchblutung. Liegt keine kardiale Beeinträchtigung vor, wird isotonische Kochsalzlösung (0,9 % NaCl) mit einer Geschwindigkeit von 15-20 ml pro kg Körpergewicht pro Stunde oder 1-1,5 l während der ersten Stunde infundiert. Die anschließende Wahl des Flüssigkeitsersatzes hängt von der Hämodynamik, dem Hydratationszustand, den Serumelektrolytwerten und der Urinausscheidung ab. Im Allgemeinen ist 0,45 % NaCl mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 250-500 ml/h geeignet, wenn das korrigierte Serumnatrium normal oder erhöht ist; 0,9 % NaCl mit einer ähnlichen Geschwindigkeit ist geeignet, wenn das korrigierte Serumnatrium niedrig ist (Abb. 2). Der erfolgreiche Verlauf der Flüssigkeitssubstitution wird anhand der hämodynamischen Überwachung (Verbesserung des Blutdrucks), der Messung der Flüssigkeitszufuhr/-abgabe, der Laborwerte und der klinischen Untersuchung beurteilt. Der Flüssigkeitsersatz sollte die geschätzten Defizite innerhalb der ersten 24 Stunden ausgleichen. Bei Patienten mit Nieren- oder Herzproblemen müssen während der Flüssigkeitsreanimation die Serumosmolalität überwacht und der kardiale, renale und mentale Status häufig überprüft werden, um eine iatrogene Flüssigkeitsüberladung zu vermeiden. Es hat sich gezeigt, dass eine aggressive Rehydratation mit anschließender Korrektur des hyperosmolaren Zustands zu einem robusteren Ansprechen auf eine niedrig dosierte Insulintherapie führt.

Bei der Behandlung der DKA wird die Hyperglykämie schneller korrigiert als die Ketoazidose. Die durchschnittliche Dauer der Behandlung, bis der Blutzucker <250 mg/dl und die Ketoazidose (pH >7,30; Bikarbonat >18 mmol/l) korrigiert sind, beträgt 6 bzw. 12 Stunden. Sobald die Plasmaglukose ~ 200 mg/dl beträgt, sollte den Ersatzflüssigkeiten 5 %ige Dextrose zugesetzt werden, um eine fortgesetzte Insulingabe zu ermöglichen, bis die Ketonämie unter Kontrolle ist, und gleichzeitig eine Hypoglykämie zu vermeiden.

Insulintherapie

Der Hauptpfeiler in der Behandlung der DKA ist die Verabreichung von regulärem Insulin durch kontinuierliche intravenöse Infusion oder durch häufige subkutane oder intramuskuläre Injektionen. Randomisierte kontrollierte Studien an Patienten mit DKA haben gezeigt, dass die Insulintherapie unabhängig von der Art der Verabreichung wirksam ist. Die Verabreichung einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von regulärem Insulin ist der bevorzugte Weg, da es eine kurze Halbwertszeit hat und leicht titriert werden kann, während subkutanes reguläres Insulin einen verzögerten Wirkungseintritt und eine längere Halbwertszeit hat.

Zahlreiche prospektive, randomisierte Studien haben gezeigt, dass die Verabreichung von niedrig dosiertem regulärem Insulin durch intravenöse Infusion für eine erfolgreiche Genesung von Patienten mit DKA ausreicht. Bis vor kurzem empfahlen die Behandlungsalgorithmen die Verabreichung einer ersten intravenösen Dosis regulären Insulins (0,1 Einheiten/kg), gefolgt von einer Infusion von 0,1 Einheiten – kg-1 – h-1 Insulin (Abb. 2). In einer kürzlich durchgeführten prospektiven randomisierten Studie wurde berichtet, dass eine Bolusdosis Insulin nicht erforderlich ist, wenn die Patienten eine stündliche Insulininfusion von 0,14 Einheiten/kg Körpergewicht erhalten (dies entspricht 10 Einheiten/h bei einem 70 kg schweren Patienten). Ohne einen anfänglichen Bolus führten jedoch Dosen <0,1 Einheiten – kg-1 – h-1 zu einer niedrigeren Insulinkonzentration, die möglicherweise nicht ausreicht, um die hepatische Ketonkörperproduktion ohne zusätzliche Insulindosen zu unterdrücken.

Niedrig dosierte Insulininfusionsprotokolle senken die Plasmaglukosekonzentration mit einer Rate von 50-75 mg – dl-1 – h-1. Wenn der Plasmaglukosegehalt in der ersten Stunde nicht um 50-75 mg gegenüber dem Ausgangswert sinkt, sollte die Insulininfusion stündlich erhöht werden, bis ein stetiger Glukoseabfall erreicht ist (Abb. 2). Wenn die Plasmaglukose 200 mg/dl bei DKA oder 300 mg/dl bei HHS erreicht, kann die Insulininfusionsrate auf 0,02- 0,05 Einheiten – kg-1 – h-1 gesenkt werden; zu diesem Zeitpunkt kann den intravenösen Flüssigkeiten Dextrose zugesetzt werden (Abb. 2). Danach muss die Insulinverabreichungsrate oder die Dextrosekonzentration möglicherweise angepasst werden, um die Glukosewerte zwischen 150 und 200 mg/dl bei DKA bzw. 250 und 300 mg/dl bei HHS zu halten, bis sie abgeklungen sind.

Die Behandlung mit subkutanen kurzwirksamen Insulinanaloga (Lispro und Aspart) hat sich als wirksame Alternative zur Verwendung von intravenösem Normalinsulin bei der Behandlung von DKA erwiesen. Die Behandlung von Patienten mit leichter und mittelschwerer DKA mit subkutanen kurzwirksamen Insulinanaloga alle 1 oder 2 Stunden auf der Intensivstation (ICU) ist nachweislich ebenso sicher und wirksam wie die Behandlung mit intravenösem Normalinsulin auf der ICU. Die Geschwindigkeit des Rückgangs der Blutzuckerkonzentration und die mittlere Dauer der Behandlung bis zur Korrektur der Ketoazidose waren bei Patienten, die mit subkutanen Insulinanaloga alle 1 oder 2 Stunden oder mit intravenösem Normalinsulin behandelt wurden, ähnlich. Solange diese Studien jedoch nicht außerhalb des Forschungsbereichs bestätigt werden, sollten Patienten mit schwerer DKA, Hypotonie, Anasarka oder einer damit verbundenen schweren kritischen Erkrankung auf der Intensivstation mit intravenösem Normalinsulin behandelt werden.

Kalium

Trotz der Kaliumdepletion im Gesamtkörper ist eine leichte bis mittelschwere Hyperkaliämie bei Patienten mit hyperglykämischen Krisen häufig. Die Insulintherapie, die Korrektur der Azidose und die Volumenexpansion verringern die Kaliumkonzentration im Serum. Um eine Hypokaliämie zu verhindern, wird eine Kaliumsubstitution eingeleitet, sobald der Serumspiegel unter den oberen Normalwert für das jeweilige Labor (5,0-5,2 mEq/l) fällt. Ziel der Behandlung ist es, den Serumkaliumspiegel innerhalb des Normalbereichs von 4-5 mEq/l zu halten. Im Allgemeinen reichen 20-30 mEq Kalium in jedem Liter Infusionsflüssigkeit aus, um eine Serumkaliumkonzentration im Normalbereich zu halten. In seltenen Fällen können DKA-Patienten eine erhebliche Hypokaliämie aufweisen. In solchen Fällen sollte die Kaliumsubstitution mit der Flüssigkeitstherapie beginnen und die Insulinbehandlung so lange verzögert werden, bis die Kaliumkonzentration wieder auf >3,3 mEq/l gestiegen ist, um lebensbedrohliche Arrhythmien und Atemmuskelschwäche zu vermeiden.

Bikarbonattherapie

Der Einsatz von Bikarbonat bei DKA ist umstritten, da die meisten Experten der Meinung sind, dass während der Behandlung, wenn die Ketonkörper abnehmen, ausreichend Bikarbonat vorhanden ist, außer bei schwer azidotischen Patienten. Eine schwere metabolische Azidose kann zu einer Beeinträchtigung der Myokardkontraktilität, zerebraler Vasodilatation und Koma sowie zu verschiedenen gastrointestinalen Komplikationen führen. Eine prospektive, randomisierte Studie an 21 Patienten konnte weder positive noch negative Veränderungen der Morbidität oder Mortalität durch eine Bikarbonattherapie bei DKA-Patienten mit einem arteriellen pH-Wert zwischen 6,9 und 7,1 bei der Aufnahme zeigen. Neun kleine Studien mit insgesamt 434 Patienten mit diabetischer Ketoazidose (217 mit Bikarbonat und 178 Patienten ohne Alkalitherapie) stützen die Auffassung, dass die Bikarbonattherapie bei DKA keinen Vorteil bei der Verbesserung der kardialen oder neurologischen Funktionen oder bei der Heilungsrate von Hyperglykämie und Ketoazidose bietet. Darüber hinaus wurden mehrere schädliche Auswirkungen der Bikarbonattherapie berichtet, wie z. B. ein erhöhtes Risiko für Hypokaliämie, eine verringerte Sauerstoffaufnahme im Gewebe, ein Hirnödem und die Entwicklung einer paradoxen Azidose des zentralen Nervensystems.

Es wurden keine prospektiven, randomisierten Studien über den Einsatz von Bikarbonat bei DKA mit pH-Werten <6,9 berichtet. Da eine schwere Azidose zu zahlreichen unerwünschten vaskulären Wirkungen führen kann, wird empfohlen, dass erwachsene Patienten mit einem pH-Wert <6,9 100 mmol Natriumbicarbonat (zwei Ampullen) in 400 ml sterilem Wasser (eine isotonische Lösung) mit 20 mEq KCI erhalten, das mit einer Geschwindigkeit von 200 ml/h über 2 Stunden verabreicht wird, bis der venöse pH-Wert >7,0 beträgt. Wenn der pH-Wert nach der Infusion immer noch <7,0 ist, empfehlen wir, die Infusion alle 2 Stunden zu wiederholen, bis der pH-Wert >7,0 erreicht ist (Abb. 2).

Phosphat

Trotz der Phosphatdefizite im gesamten Körper bei DKA, die im Durchschnitt 1,0 mmol/kg Körpergewicht betragen, ist das Serumphosphat bei der Vorstellung oft normal oder erhöht. Die Phosphatkonzentration nimmt unter Insulintherapie ab. In prospektiven, randomisierten Studien konnte keine positive Auswirkung der Phosphatsubstitution auf den klinischen Verlauf der DKA nachgewiesen werden, und eine übermäßige Phosphattherapie kann eine schwere Hypokalzämie verursachen. Um jedoch eine potenzielle Herz- und Skelettmuskelschwäche sowie eine Atemdepression aufgrund von Hypophosphatämie zu vermeiden, kann bei Patienten mit Herzfunktionsstörungen, Anämie oder Atemdepression sowie bei Patienten mit einer Serumphosphatkonzentration <1,0 mg/dl manchmal eine vorsichtige Phosphatsubstitution angezeigt sein. Bei Bedarf können den Ersatzflüssigkeiten 20-30 mEq/l Kaliumphosphat zugesetzt werden. Die maximale Phosphatersatzrate, die allgemein als sicher für die Behandlung einer schweren Hypophosphatämie angesehen wird, beträgt 4,5 mmol/h (1,5 ml/h K2 PO4). Es liegen keine Studien über die Verwendung von Phosphat bei der Behandlung von HHS vor.

Umstellung auf subkutanes Insulin

Patienten mit DKA und HHS sollten mit kontinuierlichem intravenösem Insulin behandelt werden, bis die hyperglykämische Krise überwunden ist. Zu den Kriterien für die Behebung der Ketoazidose gehören ein Blutzucker <200 mg/dl und zwei der folgenden Kriterien: ein Serumbikarbonatspiegel ≥15 mEq/l, ein venöser pH-Wert >7,3 und eine berechnete Anionenlücke ≤12 mEq/l. Die Auflösung des HHS geht mit einer normalen Osmolalität und der Wiedererlangung eines normalen mentalen Status einher. Wenn dies der Fall ist, kann eine subkutane Insulintherapie begonnen werden. Um ein erneutes Auftreten von Hyperglykämie oder Ketoazidose während der Übergangsphase zu subkutanem Insulin zu vermeiden, ist es wichtig, dass zwischen dem Absetzen des intravenösen Insulins und der Verabreichung von subkutanem Insulin eine Zeitspanne von 1-2 Stunden liegt. Wenn der Patient weiterhin nüchtern bleibt und nichts zu sich nimmt, ist es besser, die intravenöse Insulininfusion und den Flüssigkeitsersatz fortzusetzen. Patienten mit bekanntem Diabetes können Insulin in der Dosierung erhalten, die sie vor dem Ausbruch der DKA erhalten haben, sofern der Blutzucker damit gut eingestellt war. Bei Insulin-naiven Patienten sollte ein Multidosis-Insulinregime mit einer Dosis von 0,5-0,8 Einheiten – kg-1 – Tag-1 begonnen werden. Humaninsulin (NPH und Normalinsulin) wird normalerweise in zwei oder drei Dosen pro Tag verabreicht. In jüngerer Zeit wurden Basal-Bolus-Therapien mit Basalinsulin (Glargin und Detemir) und schnell wirkenden Insulinanaloga (Lispro, Aspart oder Glulisin) als physiologischere Insulintherapie bei Patienten mit Typ-1-Diabetes vorgeschlagen. In einer prospektiven, randomisierten Studie wurde die Behandlung mit einem Basal-Bolus-Schema, einschließlich Glargin einmal täglich und Glulisin vor den Mahlzeiten, mit einem Split-Mix-Schema aus NPH plus Normalinsulin zweimal täglich nach Abklingen einer DKA verglichen. Der Übergang zu subkutanem Glargin und Glulisin führte zu einer ähnlichen Blutzuckerkontrolle wie bei NPH und normalem Insulin; die Behandlung mit basalem Bolus war jedoch mit einer geringeren Rate an hypoglykämischen Ereignissen (15 %) verbunden als bei den mit NPH und normalem Insulin Behandelten (41 %).

Komplikationen

Hypoglykämie und Hypokaliämie sind zwei häufige Komplikationen bei übereifriger Behandlung der DKA mit Insulin bzw. Bikarbonat, die jedoch bei der Therapie mit niedrig dosiertem Insulin seltener auftreten. Häufige Blutzuckerkontrollen (alle 1-2 Stunden) sind zur Erkennung einer Hypoglykämie unerlässlich, da viele Patienten mit DKA, die während der Behandlung eine Hypoglykämie entwickeln, keine adrenergen Symptome wie Schwitzen, Nervosität, Müdigkeit, Hunger und Tachykardie aufweisen. Die hyperchlorämische Azidose ohne Anionenlücke, die in der Erholungsphase der DKA auftritt, ist selbstlimitierend und hat nur wenige klinische Folgen. Sie kann durch den Verlust von Ketoanionen, die während der Entwicklung der DKA zu Bikarbonat metabolisiert werden, und durch die übermäßige Infusion chloridhaltiger Flüssigkeiten während der Behandlung verursacht werden.

Zerebralödeme, die bei ~0,3-1,0 % der DKA-Episoden bei Kindern auftreten, sind bei erwachsenen Patienten während der Behandlung der DKA äußerst selten. Ein Hirnödem ist mit einer Sterblichkeitsrate von 20-40 % verbunden und ist für 57-87 % aller DKA-Todesfälle bei Kindern verantwortlich. Die Symptome und Anzeichen eines Hirnödems sind unterschiedlich und umfassen das Auftreten von Kopfschmerzen, eine allmähliche Verschlechterung der Bewusstseinslage, Krampfanfälle, Sphinkterinkontinenz, Pupillenveränderungen, Papillenödem, Bradykardie, Blutdruckanstieg und Atemstillstand. Es wurde eine Reihe von Mechanismen vorgeschlagen, zu denen die Rolle der zerebralen Ischämie/Hypoxie, die Bildung verschiedener Entzündungsmediatoren, ein erhöhter zerebraler Blutfluss, eine Störung des Ionentransports der Zellmembran und eine rasche Verschiebung der extrazellulären und intrazellulären Flüssigkeiten gehören, die zu einer Veränderung der Osmolalität führt. Zu den Präventionsmaßnahmen gehören die Vermeidung einer übermäßigen Flüssigkeitszufuhr und eine rasche Senkung der Plasmaosmolarität, eine allmähliche Senkung des Serumglukosespiegels und die Aufrechterhaltung eines Serumglukosespiegels zwischen 250 und 300 mg/dl, bis sich die Serumosmolarität des Patienten normalisiert und der mentale Status verbessert hat. Zur Behandlung des Hirnödems werden Manitol-Infusion und mechanische Beatmung empfohlen.