Die Geschichte des Ketamins

Ketamin wurde 1962 vom Chemiker Calvin Stevens entdeckt. Nachdem Studien an Tieren die betäubende Wirkung von Ketamin nachgewiesen hatten, wurde es 1964 an menschlichen Gefangenen untersucht. Nachdem sich Ketamin als wirksames dissoziatives Narkosemittel erwiesen hatte, wurde es 1970 von der FDA zugelassen. Im Gegensatz zu vielen anderen Narkosemitteln wies Ketamin Eigenschaften auf, die sich in akuten Traumasituationen als vorteilhaft erwiesen – insbesondere verursachte es keine Atemdepression und keinen Blutdruckabfall – und erwies sich als sehr nützlich für verletzte Soldaten während des Vietnamkriegs. Seitdem wird es in der Medizin weiterhin zur Einleitung und Aufrechterhaltung von Narkosen eingesetzt, häufig in Kombination mit anderen Medikamenten. Darüber hinaus wird Ketamin häufig in der Veterinäranästhesie eingesetzt und gilt als Mittel der ersten Wahl bei der Operation von Pferden. Im Jahr 2000 berichteten Berman und Kollegen1 von der Yale University über eine signifikante antidepressive Wirkung innerhalb von 72 Stunden, als 7 depressive Personen mit intravenösem Ketamin im Gegensatz zu einem Kochsalz-Placebo behandelt wurden.

Diese schnell wirkende antidepressive Wirkung von Ketamin wurde in zahlreichen Studien wiederholt und führte in der psychiatrischen Fachwelt zu erheblicher Aufregung über die Möglichkeit eines neuen Wirkmechanismus für die Behandlung von Depressionen. Bis zur FDA-Zulassung von Esketamin für TRD in diesem Jahr hatten alle anderen von der FDA zugelassenen Antidepressiva – Monotherapie und Augmentationsmittel – einen gemeinsamen Wirkmechanismus, der auf das Monoaminsystem, einschließlich der Neurotransmitter Serotonin, Noradrenalin und Dopamin, einwirkt.

Die Monoamin-Hypothese der Depression geht auf das Jahr 1952 zurück, als sowohl Reserpin (zur Behandlung von Bluthochdruck) als auch Iproniazid (zur Behandlung von Tuberkulose) nachweislich die Gehirnkonzentration der Monoamine Serotonin, Noradrenalin und Dopamin erhöhten und gleichzeitig die Symptome der Depression behandelten. Schließlich wurde 1958 Iproniazid als erstes Antidepressivum von der FDA zugelassen, gefolgt von Imipramin im Jahr 1959. Obwohl diese und alle nachfolgenden Antidepressiva eine klinische Wirksamkeit bei der Behandlung von Depressionen zeigten, dauert es oft 2 bis 8 Wochen, bis eine Besserung eintritt. Daher war die Beobachtung im Jahr 2000, dass Ketamin die depressiven Symptome innerhalb von 72 Stunden nach der ersten Behandlung zu reduzieren schien, ein echter und willkommener Paradigmenwechsel.

Eine explosionsartige Zunahme der Forschung über Ketamin und seine beiden Isomere, Esketamin und Arketamin, folgte. Eine Suche in PubMed (12. April 2019; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) ergab 4669 Artikel, die in den letzten 5 Jahren mit dem Suchbegriff „Ketamin“ veröffentlicht wurden. Obwohl Ketamin seit 1970 von der FDA als Narkosemittel zugelassen ist, wird es bei Depressionen bisher nur „off-label“ eingesetzt, was den Zugang für die meisten depressiven Menschen stark einschränkt. Ketamin ist nach wie vor nicht für die Behandlung von TRD zugelassen, wird aber in den USA von Ärzten verschiedener Fachrichtungen in Ketamin-Kliniken verabreicht, wo es in der Regel intravenös und ohne einheitliches Protokoll verabreicht wird.

Langzeitstudien zur Quantifizierung der Behandlungsdauer, der Behandlungshäufigkeit, der Dosierung und der langfristigen Sicherheit fehlen. In einer kürzlich erschienenen Veröffentlichung wurde die Langzeitverträglichkeit bei 14 Patienten untersucht, die über einen Zeitraum von 14 bis 126 Wochen 12 bis 45 IV-Infusionen mit Ketamin erhielten, wobei keine signifikanten langfristigen schwerwiegenden Nebenwirkungen gemeldet wurden.2

Esketamins Geschichte: Chiralität und Stereoisomerie

Alle Proteine, Enzyme und Rezeptoren sind aus einer Kernsequenz von Aminosäuren aufgebaut. Als sich das Leben auf unserem Planeten entwickelte, wurde immer dann eine zufällige Auswahl getroffen, wenn eine Aminosäure mindestens ein Kohlenstoffatom mit vier unverbundenen Gruppen enthielt, was zu einer Untergruppe von Aminosäuren mit spiegelbildlichen Strukturen führte, von denen eine in lebenden Systemen vorkommt und die andere nicht. Daraus ergibt sich das Phänomen der Chiralität, bei dem sich die kleinsten bis größten Gruppen am Kohlenstoffatom entweder im oder gegen den Uhrzeigersinn drehen.

Viele Medikamente enthalten bei der Synthese eine 50:50-Mischung dieser chiralen Verbindungen, und einige Medikamente können zahlreiche chirale Kohlenstoffstellen aufweisen. Je nach der Anordnung dieser vier an das Kohlenstoffatom gebundenen Gruppen wird die Droge entweder als „es“ oder „S“ für linksdrehend oder als „ar“ oder „R“ für rechtsdrehend eingestuft. Die häufig verwendete Analogie ist die „Händigkeit“. Obwohl die linke Hand und die rechte Hand auf den ersten Blick identisch aussehen, sind sie nicht übereinanderlegbar. Vielmehr sind sie spiegelbildlich zueinander. Hätte man ein Schloss, das die dreidimensionale Struktur der Hand erfordert, um es zu öffnen, würde nur eine Hand funktionieren. Diese grundlegenden chemischen Prinzipien bewirken das Phänomen des Stereoisomerismus, und in den meisten Fällen bindet das „es“- oder das „ar“-Isomer einer Droge viel fester und sauberer an den zugehörigen Rezeptor.

Ketamin ist ein racemisches Gemisch, das heißt, wenn es synthetisiert wird, enthält es 50 % Esketamin und 50 % Arketamin. Es ist bekannt, dass Esketamin etwa viermal stärker an den NMDA-Glutamat-Rezeptor bindet als Arketamin. Beide Moleküle haben jedoch relevante und signifikante Auswirkungen auf die Rezeptoren im menschlichen Gehirn. Jedes Isomer wird von Leberenzymen verstoffwechselt, und einige der Metaboliten behalten ihre Chiralität bei, während andere dies nicht tun. Eine sich ständig weiterentwickelnde Forschungsliteratur erweitert unser Verständnis der Unterschiede zwischen diesen beiden Isomeren, aber es bleibt noch viel zu lernen.

Janssen, der Hersteller von Spravato, entschied sich für die Entwicklung seines intranasalen Sprays mit dem Isomer Esketamin. In ersten Dosierungsstudien wurden die IV-Dosen von Esketamin ermittelt, die erforderlich sind, um bei TRD-Patienten eine ähnlich schnelle Wirksamkeit zu erzielen wie mit IV-Ketamin. Nachdem diese Serumkonzentrationen für Esketamin ermittelt worden waren, entwickelte Janssen ein intranasales Sprühsystem, mit dem dieselben Konzentrationen erreicht werden können, um eine intranasale Verabreichung zu ermöglichen. Zum Zeitpunkt der FDA-Zulassung von Spravato hatte Janssen das Präparat neun Jahre lang an über 1700 Patienten mit TRD untersucht.

Der Weg zur FDA-Zulassung von Esketamin

Nach umfangreichen präklinischen Forschungen zu Esketamin und der erfolgreichen Entwicklung eines intranasalen Sprühsystems wurden fünf klinische Studien der Phase 3 (drei Kurzzeit- und zwei Langzeitstudien) zur Untersuchung der Wirksamkeit von Esketamin bei Patienten mit TRD abgeschlossen. Die Esketamin-Dosierungen, die sich als wirksam erwiesen, waren 56 mg und 84 mg. Die primäre kurzfristige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte 4-wöchige klinische Studie sah vor, dass Patienten mit nachgewiesener behandlungsresistenter MDD, bei denen mindestens zwei adäquate antidepressive Behandlungen in der aktuellen Episode fehlgeschlagen waren, gleichzeitig mit dem Beginn der Behandlung mit intranasalem Ketamin oder intranasalem Placebo mit einem neuen Antidepressivum (Sertralin, Escitalopram, Venlafaxin XR oder Duloxetin) begonnen wurden.

Die Probanden in dieser Studie waren sehr depressiv, mit einem durchschnittlichen Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) Score von 37 zum Zeitpunkt der Randomisierung. Außerdem hatte ein Drittel der Studienteilnehmer in der Vergangenheit Suizidgedanken. Der primäre Endpunkt dieser Studie war die Veränderung des MADRS-Gesamtwerts vom Ausgangswert bis zum Ende der Studie am Tag 28. Am Tag 1 der Studie wurde den Probanden ein neues orales Antidepressivum verabreicht, das sie während der gesamten Studie täglich einnahmen. Gleichzeitig erhielten sie über einen Zeitraum von 4 Wochen zweimal wöchentlich entweder ein Esketamin-Spray oder ein Placebo-Spray. Bereits 24 Stunden nach der ersten Esketamin-Dosis war der größte Teil des Behandlungsunterschieds zu Placebo zu erkennen. Ab 24 Stunden nach der ersten Dosis bis zum 28. Tag verbesserten sich die Werte sowohl in der Esketamin- als auch in der Placebogruppe weiter. Am 28. Tag hatte Esketamin-Spray/oral verabreichtes Antidepressivum den MADRS-Score im Vergleich zu Placebo-Spray/oral verabreichtem Antidepressivum um durchschnittlich 4 Punkte (P = .02) verbessert.

Die zweite Studie war eine Langzeit-Erhaltungsstudie bei Patienten mit TRD, die mit einer 16-wöchigen offenen Behandlung mit einem neuen oralen Antidepressivum zusammen mit Esketamin begann. Esketamin wurde in den ersten 4 Wochen zweimal wöchentlich verabreicht (Induktionsphase), in den nächsten 4 Wochen wöchentlich und dann wöchentlich oder zweiwöchentlich für die verbleibenden 8 Wochen (12-wöchige Optimierungsphase).

In Woche 16 wurden zwei Untergruppen identifiziert: stabile Remitter (MADRS ≤ 12) oder stabile Responder (≥ 50 % Verringerung des MADRS-Basiswerts). Zu diesem Zeitpunkt, nach 16 Wochen offener Behandlung mit Esketamin-Spray/oralem Antidepressivum, traten Remitter und Responder in getrennte Erhaltungsphasen ein, die eine doppelblinde, Placebo-Spray-kontrollierte Randomisierung für bis zu 80 Wochen umfassten. Alle Patienten wurden entweder mit einem flexibel dosierten Esketamin-Spray (56 mg oder 84 mg) wöchentlich oder jede zweite Woche oder mit einem Placebo-Spray wöchentlich oder jede zweite Woche behandelt und nahmen weiterhin ihr ursprüngliches orales Antidepressivum ein.

Die stabilen Remitter, die mit Esketamin-Spray/oralem Antidepressivum behandelt wurden, erlitten 51 % weniger Rückfälle als die mit Placebo-Spray/oralem Antidepressivum. Bei den stabilen Respondern unter Esketamin-Spray/oralem Antidepressivum kam es zu 70 % weniger Rückfällen als unter Placebo-Spray/oralem Antidepressivum.

Zum Zeitpunkt der FDA-Zulassung waren 1-Jahres-Sicherheitsdaten von mehr als 800 Patienten gesammelt worden, und eine Untergruppe von Patienten wurde mit einer offenen Erhaltungsbehandlung mit Esketamin-Spray/oralem Antidepressivum für bis zu 96 Wochen fortgesetzt. Janssen und die FDA richteten ein Programm zur Risikobewertung und -minderung (Risk Evaluation and Mitigation Strategy, REMS) ein, um schwerwiegende unerwünschte Wirkungen zu minimieren, das Potenzial für die Abzweigung von Arzneimitteln zu verringern und eine leicht zugängliche Datenbank für alle Behandlungen mit Spravato bereitzustellen.

Spravato wird Patienten in REMS-zertifizierten Kliniken verabreicht, und das Arzneimittel wird von REMS-zertifizierten Apotheken bereitgestellt. Patienten, die Spravato erhalten, müssen nach der nasalen Infusion für 2 Stunden in der Klinik des Gesundheitsdienstleisters unter Aufsicht bleiben. Dies ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung der Patienten während des Zeitraums, in dem signifikante unerwünschte Wirkungen (Sedierung, Dissoziation und erhöhter Blutdruck) am ehesten auftreten können. Das REMS-Protokoll schreibt vor, dass der Patient bis zum nächsten Morgen nach der Nachtruhe nicht Auto fahren oder andere komplexe Tätigkeiten ausführen darf. Weitere Informationen finden Sie unter www.spravatohcp.com und in der von der FDA zugelassenen Packungsbeilage für Spravato.

Der Wirkmechanismus

Ketamin, Esketamin und Arketamin werden alle als NMDA-Glutamat-Rezeptor-Antagonisten eingestuft, und oberflächlich betrachtet ist dies eine zutreffende Beschreibung. In den letzten zwei Jahrzehnten ist eine beeindruckende Literatur entstanden, die In-vitro-Studien, Tierstudien und Studien am Menschen umfasst, darunter auch Neuroimaging-Studien mit Probanden, die Ketamin oder Placebo erhielten. Obwohl Ketamin zu 50 % aus Esketamin und zu 50 % aus Arketamin besteht, weist jede dieser drei Formulierungen einzigartige pharmakokinetische und pharmakodynamische Eigenschaften auf, wenn auch mit erheblichen Überschneidungen. Sie sollten jedoch nicht als austauschbar betrachtet werden. Es gibt mindestens einen sekundären Metaboliten, Hydroxy-nor-Ketamin, der bei Mäusen eine antidepressive Wirkung gezeigt hat; sie scheint mit seiner nachgeschalteten Wirkung der Erhöhung des neurotrophen Faktors des Gehirns (BDNF) zusammenzuhängen. Die meisten Forschungsarbeiten zum Verständnis der Wirkungsweise von Ketamin wurden bisher mit racemischem Ketamin durchgeführt, das hier kurz vorgestellt werden soll.

Eine sinnvolle Metapher für unser derzeitiges Verständnis der Wirkungsweise von Ketamin ist die von sechs Wissenschaftlern mit verbundenen Augen, die sich alle unwissentlich vor verschiedene Körperteile eines Elefanten stellen und aufgefordert werden, das Objekt vor ihnen zu beschreiben. Jeder von ihnen beschreibt seine Beobachtungen genau – den Rücken, das Bein, den Schwanz, den Rüssel, das Ohr und den Stoßzahn des Elefanten – und als sie in einem Raum ihre Schlussfolgerungen diskutieren, ist jeder Wissenschaftler verwirrt und verblüfft über die Ergebnisse der anderen. Wie der Elefant bleibt auch die Wirkungsweise von Ketamin für uns schwer fassbar, aber es gibt bedeutende klinische Daten, die wir hoffentlich eines Tages in ein umfassendes Verständnis integrieren können.

Es folgt eine Liste der vermuteten Mechanismen, die zur antidepressiven Wirkung von Ketamin beitragen könnten:

– Direkte Wirkungen auf den ionotropen NMDA-Glutamatrezeptor

– Wirkungen auf den ionotropen AMPA-Glutamatrezeptor

– Sekundäre synaptische Glutamatfreisetzung von Interneuronen in verschiedenen Schaltkreisen

– Sekundäre Wirkungen auf GABA-Interneuronen

– Aktivität des Sekundärmetaboliten, Hydroxy-nor-Ketamin

– Hemmung der Phosphorylierung der eukaryotischen Elongationsfaktor 2 (eEF2)-Kinase

– Erhöhte Expression von BDNF

– Erhöhte Expression der Tropomyosin-Rezeptor-Kinase B (TrKB)

– Aktivierung des mTOR-Signalwegs (mammalian target of rapamycin)

– Rasche Abnahme der Größe der Amygdala und des Nucleus accumbens

– Rasche Zunahme der Größe des Hippocampus und des präfrontalen Kortex

Für mich, ist der aufregendste Teil der Ketamin-Geschichte die wachsende Zahl von Neuroimaging-Studien, die sich mit strukturellen und funktionellen Veränderungen des Gehirns (insbesondere des Hippocampus und des präfrontalen Kortex) und einer erhöhten globalen Konnektivität des Gehirns befassen, die in Humanstudien innerhalb von Stunden und Tagen nach einer einzigen Ketamin-Behandlungsdosis beobachtet wurden. Wenn wir das Mosaik der Forschungsdaten entwirren, zeigt sich, dass Ketamin letztlich die Konnektivität des Gehirns verbessert, was mit einem raschen Rückgang der depressiven Symptome einhergeht, die offenbar auf eine Reihe von nachgeschalteten Kaskaden zurückzuführen sind, die in der Aktivierung von mTOR gipfeln, das eine Hauptrolle bei der Synaptogenese spielt. Bemerkenswerterweise scheint sich die Struktur des Gehirns innerhalb von Stunden nach einer einzigen Ketamin-Dosis neu zu verdrahten – das muss man sich mal vorstellen!

Es wäre nachlässig, eine 2018 veröffentlichte Studie nicht zu erwähnen, in der die Hypothese aufgestellt wurde, dass Opioidrezeptoren eine primäre Rolle bei der antidepressiven Wirkung von Ketamin spielen.3 Williams und Kollegen untersuchten die Vorbehandlung mit Naltrexon, gefolgt von der intravenösen Verabreichung von Ketamin. Ihre Studie hatte eine geringe Teilnehmerzahl. Von den 30 Erwachsenen, die ursprünglich in diese Studie aufgenommen wurden, schlossen 12 das Protokoll ab, um eine Zwischenanalyse zu ermöglichen, die mit Einschränkungen verbunden war. Zwei nachfolgende Studien aus dem Jahr 2019 zeigten keine Wechselwirkung zwischen dem Mu-Opioid-Rezeptor und der schnell wirkenden antidepressiven Wirkung von Ketamin.4,5

Schlussfolgerung

Die Psychiatrie hat also endlich ein neues Paradigma bei der Behandlung von TRD erreicht, indem sie das Glutamatsystem in die Modulation der Monoaminsysteme mit einbezieht. Esketamin ist das erste in einer hoffentlich langen Liste von Behandlungen, die nicht auf Monoaminen basieren, um das Leben und die Funktionsfähigkeit der vielen Menschen zu verbessern, die an TRD leiden.

Enthüllungen:

Dr. Miller berichtet, dass er im Beirat von Janssen und im Sprecherbüro von Spravato sitzt.

1. Berman RM, Cappiello A, Anand A, et al. Antidepressive Wirkungen von Ketamin bei depressiven Patienten. Biol Psychiatry. 2000;47:351-354.

2. Wilkinson ST, Katz RB, Toprak M, et al. Akute und längerfristige Ergebnisse der klinischen Behandlung mit Ketamin am Yale Psychiatric Hospital. J Clin Psychiatry. 2018;79:pii:17m11731.

3. Williams NR, Heifets BD, Blasey C, et al. Attenuation of antidepressant effects of ketamine by opioid receptor antagonism. Am J Psychiatry. 2018;175:1205-1215.

4. Yoon G, Petrakis IL, Krystal JH. Assoziation von kombiniertem Naltrexon und Ketamin mit depressiven Symptomen in einer Fallserie von Patienten mit Depression und Alkoholkonsumstörung. JAMA Psychiatry. 2019; 76:337-338.

5. Marton T, Barnes DE, Wallace A, et al. Gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin, Methadon oder Naltrexon hemmt die antidepressive Wirkung von Ketamin nicht. Biol Psychiatry. March 26, 2019; Epub ahead of print. â