Afrikanische Streifenwiesel sind nachtaktive Jäger von kleinen Säugetieren, Vögeln und Reptilien, ernähren sich aber fast ausschließlich von Nagetieren ihrer eigenen Größe oder kleiner. Die Wiesel jagen in erster Linie über den Geruchssinn, greifen ihre Beute mit einem plötzlichen Ausfallschritt an und schlagen ihr in den Nacken. Nach dem ersten Schlag töten sie durch Peitschenhiebe und Tritte, wobei sie ihren schlanken, geschmeidigen und muskulösen Körperbau nutzen, um das Beutetier zu betäuben und zu zerreißen. Manchmal lagern sie ihre Beute in ihrem Bau, anstatt sie sofort zu fressen.

Das Wiesel ist im Allgemeinen ein Einzelgänger, aber manchmal schließen sich Individuen zusammen, um Höhlen zu graben. Sie graben effektiv, ruhen sich aber manchmal in natürlichen Hohlräumen wie hohlen Baumstämmen oder Felsspalten aus. Sie deponieren ihren Dung in gut abgegrenzten Latrinen, möglicherweise als Duftmarkierung. Die Männchen sind aggressiv, wenn sie einander begegnen. Sie wedeln zunächst mit dem Schwanz, stoßen kurze Schreie aus und täuschen Angriffe vor, bevor sie in einen Kampf mit Bissen, Schütteln und aggressiven Schreien übergehen, wenn sich keines der Tiere zurückzieht.

Afrikanische Streifenwiesel geben sechs verschiedene Arten von Rufen von sich. Neben den oben erwähnten Warn- und Angriffsrufen und einem dritten Ruf, der zwischen diesen beiden übergeht, gibt es einen Ruf, der die Unterwerfung eines sich zurückziehenden Männchens signalisiert, einen Ruf, der die Kapitulation während eines Kampfes anzeigt, und einen Begrüßungsruf, der nur zwischen Männchen und Weibchen sowie zwischen Jungtieren und ihrer Mutter verwendet wird. Junge Wiesel machen auch Notrufe, wenn sie von ihrer Mutter getrennt sind.