Sakulære, ubrudte intrakranielle aneurismer (UIA’er) er svage dilatationer ved større bifurkerende hjernearterier og har en prævalens på ≈3 % i den midaldrende befolkning, hvilket betyder, at ≈168 000 000 000 personer har en UIA på verdensplan.1 UIA’er er en ikke-kongenital, altså degenerativ lidelse og et typisk eksempel på såkaldte komplekse sygdomme, hvor idiopatiske, genetiske og miljømæssige risikofaktorer, såsom rygning og hypertension, spiller en rolle og kan endda forstærke hinanden under patogenesen.2 Aneurismer kan forblive klinisk tavse i lange perioder eller rupturere, hvilket ofte går forud for aneurismevækst. Aneurysmaruptur resulterer i subaraknoidalblødning (SAH) – en type slagtilfælde med dårlig prognose: 35 % dør, og de fleste overlevende har langvarig invaliditet eller kognitiv svækkelse.3 Den dårlige prognose for SAH har ikke kun konsekvenser for den enkelte patient, men også på et socioøkonomisk plan, fordi SAH overvejende rammer unge mennesker (alderstoppen ligger mellem 50 og 60 år), hvilket fører til et tidligt tab af produktive leveår.3 I betragtning af den verdensomspændende SAH-incidens på ≈700 000 personår og UIA-prævalensen på 3 % må det imidlertid antages, at kun ≈0,3 % af alle UIA’er brister om året. De fleste UIA’er opdages således tilfældigt og i stigende grad på grund af forbedret kvalitet og højere frekvens af neuroimaging for uspecifikke symptomer som f.eks. hovedpine og svimmelhed4 . For disse patienter findes der 2 behandlingsmuligheder: forebyggende aneurisme-reparation eller observation med opfølgende billeddannelse.

Præventiv aneurisme-reparation er en effektiv mulighed for at eliminere risikoen for aneurisme-ruptur, men indebærer en risiko på ≈6 % til 10 % for dårligt neurologisk udfald, hvilket – for størstedelen af UIA – er klart højere end risikoen for ruptur (gennemsnitlig 5-års risiko, 3.4 %; 95 % CI, 2,9-4,0).5-7 En tværfaglig gruppe af klinikere, der rådgiver patienter med UIA, er nødvendig for at vurdere den kortsigtede eller langsigtede risiko for ruptur af et individuelt aneurisme og afveje denne risiko mod den formodede risiko ved forebyggende aneurisme-reparation. Et sådant skøn er imidlertid ofte en udfordring, fordi der er mange foreslåede patient- eller aneurysmarelaterede risikofaktorer for ruptur, men kun begrænsede robuste data om patient- eller aneurysmespecifikke risikofaktorer for komplikationer efter forebyggende reparation8 . Dette kompliceres yderligere af varierende evidensniveauer for disse data eller deres begrænsede gyldighed på grund af geografisk patientudvælgelse.

Denne gennemgang diskuterer de nuværende kliniske data om risikofaktorer for aneurisme-ruptur og behandlingskomplikationer i forhold til behandlingsmodalitet samt de nuværende mekanismer for en systematisk rådgivning af patienter med UIA i klinisk praksis. Desuden fremhæver vi nye behandlingsmuligheder og resterende usikkerheder. Til dette formål foretog vi en systematisk litteratursøgning frem til marts 2018 ved hjælp af nøgleordene Unruptured intracranial aneurysms og krydsrefererede denne søgning med seniorforfatterens (N.E.) personlige database.

Risiko for aneurysmaruptur

En samlet analyse af risikoen for ruptur baseret på 6 prospektive kohortestudier om UIA omfattede data for 8382 patienter og 10 272 UIA’er fra Europa (herunder Finland), Nordamerika og Japan. Den gennemsnitlige observerede 1-års risiko for ruptur i denne metaanalyse var 1,4 % (95 % CI, 1,1-1,6), 5-års risiko for ruptur 3,4 % (95 % CI, 2,9-4,0), og der kunne fastlægges 6 uafhængige prædiktorer for ruptur: (1) population, (2) arteriel hypertension, (3) patientens alder, (4) aneurysmestørrelse, (5) tidligere SAH fra et andet aneurisme og (6) aneurysmestedet (PHASES).7 PHASES-undersøgelsen udgør på nuværende tidspunkt det største og mest omfattende sammenlagte datasæt om risikoen for aneurysmaruptur og dermed det højeste evidensniveau i denne henseende. Det skal dog bemærkes, at yderligere vigtige risikofaktorer for aneurysmaruptur ikke kunne medtages i PHASES-undersøgelsen på grund af manglende data eller uensartede definitioner af disse data i de underliggende undersøgelser. Desuden udfordrer udvælgelsen af patienter på grund af alder, forebyggende UIA-reparation eller geografisk placering i kohortestudier om risikoen for ruptur hele konceptet om den såkaldte naturlige historie for UIA og understreger, at dette fortsat er ufuldstændigt forstået.9-12

Her blev der i befolkningsbaserede eller case-control-undersøgelser identificeret yderligere data, som kan bruges til yderligere at estimere den relative risiko for ruptur (Tabel; Figur). Da disse data imidlertid også ofte stammer fra udvalgte populationer (f.eks. finske eller japanske), kan de muligvis ikke anvendes på den generelle population af patienter med aneurisme.23 Ikke desto mindre kan disse risikofaktorer kategoriseres i patient- og aneurisme-relaterede.

Patientrelaterede, modificerbare risikofaktorer – ud over arteriel hypertension, der er fastlagt i PHASES – er nuværende cigaretrygning og stort alkoholforbrug.14,15 For cigaretrygning er der for nylig blevet rapporteret om en dosisafhængig skadelig virkning: en case-kontrolundersøgelse, der omfattede 4701 patienter med 6411 UIA’er, fremhævede, at rygeintensitet og varighed er forbundet med forekomsten af SAH.24 Den skadelige virkning af alkohol, herunder en specifik dosisgrænse for en sådan virkning, er imidlertid ikke blevet replikeret i flere undersøgelser. Endvidere er det fortsat uklart, inden for hvilket tidsrum risikoen for aneurysmaruptur falder hos patienter med UIA efter normalisering af blodtrykket, ophør med rygning eller stort alkoholforbrug.

Det er blevet antydet, at stimulanser, f.eks. kokain, er risikofaktorer for ruptur, men det er også fortsat ufuldstændigt forstået, om disse risikofaktorer virkelig er uafhængige, fordi stimulanser resulterer i episoder med forhøjet blodtryk eller ofte indtages samtidig hos rygere.25

De vigtigste ikke-modificerbare, patientrelaterede risikofaktorer for aneurysmaruptur – ud over dem, der blev identificeret i PHASES-undersøgelsen (tidligere SAH fra et andet aneurisme, patientens alder og geografiske placering) – er en familiær historie for SAH eller UIA (defineret som ≥2 førstegradsslægtninge med SAH eller UIA), samt kvindeligt køn og tilstedeværelse af flere aneurismer. FIA-undersøgelsen (Familial Intracranial Aneurysm) screenede og fulgte førstegradsslægtninge til patienter med intrakranielle aneurismer, som enten havde en rygehistorie eller arteriel hypertension. Risikoen for ruptur hos patienter med FIA for et UIA <6 mm i diameter var 17 gange højere sammenlignet med rupturraten for lignende aneurismer inden for International Study on Unruptured Intracranial Aneurysms17 . På trods af den øgede risiko for ruptur hos patienter med FIA er der endnu ikke blevet knyttet nogen specifikke gener til denne øgede risiko: En metaanalyse af undersøgelser af genassociation eller genomdækkende association, herunder data om 32 887 sporadiske aneurismer og 83 683 kontroller, identificerede 3 enkeltnukleotidpolymorfismer, der er associeret med tilstedeværelsen af intrakranielle aneurismer. Enkeltnukleotidspolymorfismerne var placeret inden for CDKN2B-AS1-genet på kromosom 9, på kromosom 8 i nærheden af SOX17-transskriptionsreguleringsgenet og på kromosom 4 i nærheden af endothelinreceptorgenet31. Disse varianter lå alle i loci, der koder for polymorfismer, der er relateret til øget forekomst af kardiovaskulære strukturelle mangler og sygdomme, men det er usikkert, om disse polymorfismer også er forbundet med en øget risiko for bristning.26 Kvindekøn og aneurisme-multiplicitet er formodede, men ikke etablerede risikofaktorer for bristning, og der er behov for flere data fra ikke-japanske befolkninger for yderligere at vurdere deres effekt.10,13,16 Der er modstridende data om betydningen af patientens alder. To prospektive kohortestudier (fra Finland og Japan) fremhævede en omvendt aldersregression for rupturrisiko, især en øget langtidsrisiko for ruptur hos patienter <50 år, mens PHASES viste en øget risiko for ruptur hos patienter >70 år.10,15 Patientens alder har således betydning for 5-årsrisikoen, men også for rupturrisikoen på lang sigt, dvs. antallet af forfaldne leveår under tilstedeværelsen af aneurisme kontra en høj kumulativ langtidsrisiko på grund af lang levetid. Endvidere er geografisk placering i Japan eller Finland blevet tilskrevet en øget risiko for bristning, og det er fortsat uklart, om den øgede risiko virkelig skyldes etnicitet eller snarere eksponering for miljømæssige risikofaktorer på grund af den geografiske placering. Sidstnævnte hypotese understøttes af nylige data om et dramatisk fald i SAH-incidensen, dvs. et indirekte mål for risikoen for ruptur, parallelt med et fald i rygeprævalensen i Finland.27

De vigtigste aneurysmarelaterede risikofaktorer for ruptur (ud over UIA-størrelse og -placering identificeret i PHASES) er UIA-uregelmæssighed/morfologi, UIA-vækst og inflammation i aneurysmvæggen (figur). Et stigende antal undersøgelser, herunder 2 metaanalyser af prospektive kohortestudier af høj kvalitet, har fremhævet relevansen af aneurysmets uregelmæssighed som en uafhængig risikofaktor for aneurysmaruptur13,18 . Aneurysmmorfologi, f.eks. målt ved hjælp af størrelsesforholdet (den største aneurysmediameter divideret med den overordnede arteriediameter) eller aspektforholdet (aneurysmhøjden divideret med halsbredden vinkelret på højden), er forbundet med en øget risiko for ruptur i tidligere case-kontrolundersøgelser, men disse indikatorer mangler stadig at blive valideret i større prospektive UIA-kohorter21,22 . UIA-vækst forekommer hos ≈12 % til 18 % af patienterne med UIA i løbet af 2,2- til 2,7-års opfølgning eller ≈45 % af UIA’erne i løbet af 19 år og er et etableret surrogat for UIA-ruptur19,28,29 . En samlet analyse af data fra 10 prospektive kohorter og 1507 patienter og 1909 UIA’er, der blev fulgt i løbet af i alt 5782 patientår (median, 2,5 år; interval, 0,5-14,3 år) identificerede tidligere SAH, aneurismens placering, alder >60 år, befolkning, aneurismens størrelse og form (ELAPSS) som uafhængige prædiktorer for UIA-vækst. ELAPSS-scoren er nyttig til at estimere risikoen for vækst og har således betydning for planlægning af UIA-opfølgningsbilleder (se nedenfor).30 En anden samlet analyse viste, at højere PHASES-scorer (og dermed en højere risiko for aneurismeruptur) er forbundet med en øget risiko for aneurismevækst ved seriel billeddannelse og etablerede UIA-vækst som et surrogat for ruptur.28 Endvidere fremhævede en retrospektiv undersøgelse, der omfattede 165 patienter med 258 aneurismer, begivenhederne omkring aneurysmaruptur i forhold til forekomster af UIA-vækst og fandt en 12 gange højere risiko for ruptur i voksende aneurismer.19

Sidst viser et stigende antal case-kontrolundersøgelser betydningen af aneurismevægbetændelse eller – dens formodede radiologiske ækvivalent – aneurismevægforstærkning i kontrastforstærket magnetisk resonansbilleddannelse for aneurismeinstabilitet defineret som vækst eller ruptur20,31 (figur). Det er vigtigt at bemærke, at aneurismevægbetændelse synes at være til stede uanset aneurismens størrelse eller placering og kan have betydning for nye behandlingsstrategier32,33 (se nedenfor). Det skal understreges, at aneurismevægsforstærkning formodes at svare til aneurismevægsbetændelse, men det vides ikke, om dette altid er tilfældet, eller om aneurismevægsforstærkning også kan svare til andre strukturer, f.eks. forstærkning af pia omkring et aneurisme.

Risiko ved forebyggende aneurisme-reparation

Det skal understreges, at data fra randomiserede kontrollerede forsøg om resultater efter reparation af bristede aneurismer, såsom ISAT (International Subarachnoid Aneurysm Trial) eller BRAT (Barrow Ruptured Intracranial Aneurysm Trial), ikke kan overføres til populationen af UIA. Dette skyldes primært de generelt mindre gunstige neurologiske resultater hos patienter med SAH, men også den mere udfordrende mikrokirurgiske behandling af rupturerede intrakranielle aneurismer i forbindelse med SAH, f.eks. på grund af begrænset visualisering af den cerebrovaskulære anatomi på grund af subaraknoidal blodprop, hjernesvulst, større aneurysmebrøbelighed og dermed intraoperativ ruptur af aneurismer osv. Trods talrige enkeltcenter- eller retrospektive undersøgelser af specifikke endovaskulære anordninger, som ofte er sponsoreret af industripartnere, findes der til dato kun 1 randomiseret kontrolleret forsøg om resultaterne efter forebyggende kirurgisk versus endovaskulær reparation i forbindelse med UIA. CURES-forsøget (Canadian Unruptured Endovascular Versus Surgery) blev udformet som et pragmatisk forsøg, der undersøgte de kliniske og radiologiske resultater for patienter, der blev randomiseret til kirurgisk klipning eller endovaskulær behandling (simpel, ballonassisteret eller stent-assisteret coiling) baseret på det behandlende centers lokale praksis34 . Det primære resultat var en sammensætning af indledende mislykket aneurismebehandling, intrakraniel blødning eller resterende aneurisme ved 1-årig opfølgning vurderet af en uafhængig, men ikke blindet neuroradiolog. De vigtigste sekundære resultater omfattede generel morbiditet (modificeret Rankin Scale-score, >2) og dødelighed efter 1 år, nye perioperative neurologiske underskud 30 dage efter aneurisme-reparation og hospitalsindlæggelse efter behandlingen, der varede >5 dage. Det primære resultat blev nået hos 5 ud af 48 patienter, der blev tildelt klipning, mod 10 ud af 56 patienter, der blev tildelt endovaskulær coiling (odds ratio, 0,54; 95 % CI, 0,13-1,9). Der var hyppigere nye neurologiske underskud (odds ratio, 3,12; 95% CI, 1,05-10,57) og hospitalsindlæggelser >5 dage (odds ratio, 8,85; 95% CI, 3,22-28,59) hos patienter, der gennemgik klipning, men der var ingen forskel i morbiditet og mortalitet på noget tidspunkt mellem grupperne. Indtil forsøget er afsluttet, og de endelige resultater foreligger, er den sikreste og mest effektive behandlingsform for forebyggende UIA-reparation fortsat usikker.

Dertil kommer, at en metaanalyse, der omfattede data (i alt 71 undersøgelser, hvoraf kun 4 blev anset for at rapportere data af høj kvalitet) om 5044 patienter og 5771 UIA’er, der gennemgik endovaskulær behandlingsreparation, rapporterede et ugunstigt resultat, herunder død på 4,8 % (99 % CI, 3,9-6,0) og en dødelighed på 2,0 % (99 % CI, 1,5-2,6).6 I 38 undersøgelser, der rapporterede om aneurismeobliterationsrater (22 undersøgelser med opfølgningsresultater), blev der opnået fuldstændig obliteration i 86,1 % i første omgang med rekanaliseringsrater på mellem 24,4 % og 34,6 % med en genbehandlingsrate på 9,1 % (99 % CI, 6,2-13,1).6 Subgruppeanalyserne viste ingen signifikant forskel i neurologisk udfald hos patienter behandlet med ballon-assisteret eller stent-assisteret coiling sammenlignet med simpel coiling, men frekvensen for ugunstigt udfald var 11,5 % (99 % CI, 4,9-24,6) hos patienter behandlet med flow-diverterende stents.35 En anden metaanalyse viste en signifikant højere risiko for dødelighed og trombose som følge af stent-assisteret coiling sammenlignet med simpel coiling36 .

Den største metaanalyse om kirurgisk (klipning, bypass og indpakning) UIA-reparation med data fra 60 undersøgelser (hvoraf 9 var undersøgelser af høj kvalitet) med 9845 patienter og 10 845 UIA fandt en samlet mortalitet på 1,7 % (99 % CI, 0,9-3,0) og et ugunstigt udfald, herunder død på 6,7 % (99 % CI, 4,9-9,0). Data om obliterationsrater var tilgængelige for 32 % af undersøgelserne, hvor fuldstændig UIA-okklusion blev rapporteret for 91,8 % (99 % CI, 90,0-93,2) af tilfældene.5

Baseret på data fra disse 2 metaanalyser er formodede, men ikke etablerede risikofaktorer for forebyggende UIA-reparation – uafhængigt af modalitet – aneurysmets størrelse, UIA med posteriort cirkulation og patientens alder. Der er dog behov for flere data for at fastslå sådanne faktorer og deres relative komplikationsrisiko. Der er imidlertid behov for robuste data om flere individuelle aneurysmarelaterede faktorer for at muliggøre et skøn over behandlingsrisikoen for aneurismer baseret på deres kompleksitet.

Vigtigt er det, at brugen af intrasakkulære anordninger til endovaskulær strømningsafbrydelse er et nyt og lovende alternativ til stentassisteret coiling eller strømningsafledning til reparation af aneurismer med bred hals, overvejende fordi disse anordninger ikke kræver nogen trombocythæmmerbehandling i modsætning til intraluminalt påførte stents. Det p.t. største multicenterregister med data fra 168 patienter og 169 UIA’er om sikkerhed og effektivitet af flowafbrydelse ved hjælp af en intrasakulær anordning (Woven EndoBridge ) rapporterede fuldstændig aneurismeokklusion på kun 52,9 % ved 1-årig opfølgning og genbehandlingsrater på 6,9 % med supplerende råd som spoler, stents eller flowafledere37 . Imidlertid tyder foreløbige data fra næste generations WEB-enheder på klart højere okklusionsrater.

Håndtering af UIA’er

Beslutningen om, hvorvidt man skal overveje forebyggende (endovaskulær eller kirurgisk) reparation af en UIA eller ej, bør træffes inden for et multidisciplinært og dedikeret cerebrovaskulært team og bør omfatte alle relevante aneurisme- og patientrelaterede risikofaktorer for aneurysmaruptur og forebyggende reparation.8 På grund af det store antal data, der stammer fra forskellige evidensniveauer i denne henseende, kan sådanne beslutninger ofte være en udfordring. Her kan forskellige undersøgelser ud over de nuværende retningslinjer fra American Heart Association/American Stroke Association om håndtering af UIA give vejledning.38

Den førnævnte PHASES-score gør det muligt at estimere den absolutte 5-årsrisiko for aneurysmaruptur på grundlag af 6 uafhængige prædiktorer.7 En nyere prospektiv befolkningsbaseret undersøgelse viste, at en tærskelværdi på en absolut PHASES-score på 3 til 4 var i stand til at skelne mellem UIA med lav og høj rupturrisiko i en kohorte af 841 patienter med ubrudte og bristede aneurismer. I denne undersøgelse blev patienter med PHASES-scorer <3 for det meste fulgt op med seriel billeddannelse, mens patienter med PHASES-scorer >4 var mere tilbøjelige til at blive behandlet.39 UIA-behandlingsscoren, der er afledt af konsensus blandt en stor tværfaglig gruppe af UIA-specialister, kan tjene som en omfattende mekanisme til at afbalancere patientrelaterede, aneurysmarelaterede og behandlingsrelaterede risikofaktorer i beslutningstagningen for eller imod forebyggende reparation. UIATS-systemet består forenklet set af 2 kolonner, der indeholder alle relevante faktorer for eller imod UIA-reparation. Summen af disse individuelle scorer for hver kolonne resulterer i et forhold mellem scorer på hver side: hvis denne forskel udgjorde ≥3 point på hver side, ville den kolonne med den højeste score give anbefalingen for den individuelle behandling af patienten. Hvis pointforskellen var ≤2 point, ville anbefalingen ikke være endelig, og der skal tages hensyn til andre individuelle faktorer.40

Hvis beslutningen træffes om at observere en UIA, enten på grund af den lave risiko for ruptur eller den høje risiko for behandling, er det vigtigt at følge aneurysmet ved hjælp af seriel billeddannelse, især for at påvise UIA-vækst eller de novo-dannelse. Den førnævnte ELAPSS-score er nyttig til at identificere UIA med øget risiko for vækst og dermed til planlægning af opfølgningsintervaller, fordi den gør det muligt at estimere 3- og 5-årsrisikoen for aneurismevækst.30 Data fra en sammenlignende effektundersøgelse om håndtering af UIA med en størrelse <3 mm i diameter viste, at hos disse patienter har ingen behandling og ingen opfølgende billeddannelse den største sundhedsmæssige fordel set ud fra et samfundsmæssigt perspektiv.41 Blandt opfølgningsstrategierne udgjorde magnetisk resonansbilleddannelse hvert 5. år den mest effektive håndteringsstrategi.41 Individuelle opfølgningsintervaller bør dog sandsynligvis tilpasses i henhold til ELAPSS-scoren, især i UIA >3 mm i diameter.

Hvis forebyggende reparation er påkrævet, bør den mindst risikable og mest effektive behandlingsform diskuteres i et tværfagligt team, især under hensyntagen til risikoen for aneurysmaruptur, patientens alder og komorbide sygdomme samt aneurysmarelaterede risikofaktorer for komplikationer, såsom størrelse, placering og form, herunder forkalkninger. Ifølge den aktuelle litteratur er simpel coiling den foretrukne teknik til endovaskulær UIA-reparation og klipning til kirurgisk UIA-reparation. Den højere perioperative morbiditet hos ældre patienter eller patienter med komorbide sygdomme taler for endovaskulær coiling som førstevalgsstrategi hos disse patienter, mens højere okklusionsrater og holdbarhed af kirurgisk klipning, især i aneurismer med bred hals, kunne være et argument for kirurgisk reparation hos yngre patienter. Generelt bør UIA i den bageste del af cirkulationen fortrinsvis repareres ved hjælp af endovaskulær coiling eller stent-assisteret coiling på grund af den uforholdsmæssigt højere morbiditet og mortalitet ved kirurgisk reparation af disse aneurismer.

Medicinsk behandling af UIA

De fleste UIA’er <5 mm i diameter forbliver normalt ubehandlede, fordi risikoen ved forebyggende reparation hos disse patienter ofte ikke opvejer den generelt lave risiko for ruptur (gennemsnitlig 5-års risiko for ruptur, <2 %).7 Ikke desto mindre efterlader alene opfølgende billeddannelse hos disse patienter dem med en lille, men sikker risiko for ruptur, hvis de modificerbare risikofaktorer hos disse patienter ikke behandles. Hypertension, aneurismevægbetændelse og rygning er vigtige modificerbare risikofaktorer, og ophør eller nedsættelse af disse risikofaktorer kan resultere i en reduktion af risikoen for aneurismeruptur eller vækst.

De nuværende retningslinjer fra American Heart Association for patienter med UIA anbefaler et systolisk blodtryk <140 mm Hg. Det er dog fortsat usikkert, om denne blodtrykstærskel er tilstrækkelig: Nyere data om patienter med kardiovaskulær sygdom viser, at intensiv blodtryksreduktion (systolisk blodtryk, <120 mm Hg) er forbundet med en lavere forekomst af kardiovaskulære hændelser, såsom myokardieinfarkt, slagtilfælde eller død42 . Da hypertension også er en væsentlig risikofaktor for vækst og ruptur af intrakranielle aneurismer, er der et videnskabeligt rationale for at undersøge, om blodtryksreduktion hos patienter med UIA kan reducere forekomsten af aneurismevækst eller -ruptur (se nedenfor).2,14 Forskellige undersøgelser tyder på, at acetylsalicylsyre (ASA) mindsker aneurismevægsbetændelse ved uselektiv hæmning af cyclooxygenase 2 og derved udøver en beskyttende effekt på aneurismeruptur. I en nested case-kontrolundersøgelse af 1691 patienter med UIA havde patienter, der blev behandlet med ASA for andre indikationer, lavere odds for UIA-ruptur i den multivariable analyse (odds ratio, 0,27; 95 % CI, 0,11-0,67).43 Et lille fase IIa proof-of-concept forsøg, hvor patienter randomiseres til 81 mg ASA dagligt eller behandling som sædvanlig, viste, at patienter, der randomiseres til ASA-behandling, havde en reduktion af radiologiske og histologiske tegn på aneurismevægsbetændelse som surrogater for ruptur.44 En nyere befolkningsbaseret undersøgelse, hvor 199 079 lavdosis ASA-brugere blev matchet 1:1 med ikke-brugere, viste yderligere, at ASA-brug >1 år var forbundet med en nedsat risiko for SAH (relativ risiko, 0,69; 95% CI, 0,50-0,94).45

Den nyligt igangsatte PROTECT-U (Prospective Randomized Open-Label Trial to Evaluate Risk Factor Management in Patients With Unruptured Intracranial Aneurysms; clinicaltrials.gov ID: NCT03063541) undersøger, om en intervention med daglig indtagelse af 100 mg ASA i kombination med intensiv blodtryksbehandling (målrettet systolisk blodtryk <120 mm Hg) reducerer risikoen for aneurisme-ruptur eller vækst (primært resultat) sammenlignet med standardbehandling (målrettet systolisk blodtryk <140 mm Hg).46 Forsøget er i øjeblikket ved at rekruttere patienter i Tyskland og Nederlandene. Andre videnskabelige grupper fra hele verden forfølger også lignende antiinflammatoriske strategier hos patienter med UIA, enten baseret på udelukkende ASA-behandling eller ved hjælp af selektive cyclooxygenase-2 (COX-2)-hæmmere.

Men selv om det er en udfordring at teste effektiviteten af rygestop som en intervention inden for et randomiseret, kontrolleret forsøg, bør patienter med UIA kraftigt anbefales at stoppe med at ryge eller – hvis dette ikke er muligt – i det mindste reducere det absolutte antal cigaretter om dagen betydeligt.24 Det samme gælder for stort alkoholforbrug.

Opne videnskabelige spørgsmål

Trods rigelige og nye prækliniske og kliniske data om patogenese af dannelse, progression og ruptur af intrakranielle aneurismer er der fortsat mange usikkerheder.

Den sande risiko for aneurisme-ruptur vil fortsat være ufuldstændigt forstået, især fordi uselekterede UIA-kohorteundersøgelser sandsynligvis aldrig vil blive afsluttet. Den faktiske risiko for ruptur for et individuelt aneurisme kan derfor muligvis ikke vurderes præcist, og der er behov for nye radiologiske surrogater for ruptur. Mens de eksisterende billeddannelsesmetoder kun kan illustrere lumenet af et aneurisme eller dets overordnede arterie, kan de molekylære komponenter i aneurysmet eller karvæggen ikke visualiseres med de nuværende radiologiske midler. Molekylær billeddannelse kan potentielt bidrage til at skelne mellem stabilt og ustabilt UIA på grundlag af graden af strukturel omsætning eller aneurismevægsbetændelse. Endvidere mangler der data af høj kvalitet om patient- og aneurysmarelaterede risikofaktorer for resultatet efter forebyggende aneurysmereparation i forhold til behandlingsmodalitet. Der er et stort behov for uvildige og investigatorinitierede undersøgelser med blind vurdering af resultaterne for at sammenligne neurologiske og radiologiske resultater på lang sigt efter forebyggende reparation og også vurdere de socioøkonomiske følgeomkostninger som følge af rehabilitering, opfølgende billeddiagnostik og genoptræning. Endelig bør der etableres yderligere udvikling af lavrisikostrategier til stabilisering af UIA, herunder farmaceutiske strategier, for at overvinde ubalancen mellem den generelt lave risiko for ruptur af de fleste aneurismer og den normalt højere risiko ved forebyggende aneurisme-reparation.

Fodnoter

Korrespondance til Nima Etminan, MD, Department of Neurosurgery, University Hospital Mannheim, University of Heidelberg, Theodor-Kutzer-Ufer 1-3, 68167 Mannheim, Tyskland. E-mail nima.de

• 1. Vlak MH, Algra A, Brandenburg R, Rinkel GJ. Prævalens af ubrudte intrakranielle aneurismer med vægt på køn, alder, comorbiditet, land og tidsperiode: en systematisk gennemgang og metaanalyse.Lancet Neurol. 2011; 10:626-636. doi: 10.1016/S1474-4422(11)70109-0CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 2. Etminan N, Rinkel GJ. Ubrudte intrakranielle aneurismer: udvikling, ruptur og forebyggende behandling.Nat Rev Neurol. 2016; 12:699-713. doi: 10.1038/nrneurol.2016.150CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 3. Nieuwkamp DJ, Setz LE, Algra A, Linn FH, de Rooij NK, Rinkel GJ. Ændringer i case fatality of aneurysmal subarachnoidal hæmorrhage over tid, i henhold til alder, køn og region: en metaanalyse.Lancet Neurol. 2009; 8:635-642. doi: 10.1016/S1474-4422(09)70126-7CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 4. Gabriel RA, Kim H, Sidney S, McCulloch CE, Singh V, Johnston SC, et al… Ten-year detection rate of brain arteriovenous malformations in a large, multiethnic, defined population.Stroke. 2010; 41:21-26. doi: 10.1161/STROKEAHA.109.566018LinkGoogle Scholar
• 5. Kotowski M, Naggara O, Darsaut TE, Nolet S, Gevry G, Kouznetsov E, et al. Sikkerhed og okklusionsrater af kirurgisk behandling af ubrudte intrakranielle aneurismer: en systematisk gennemgang og metaanalyse af litteraturen fra 1990 til 2011.J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013; 84:42-48. doi: 10.1136/jnnp-2011-302068CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 6. Naggara ON, White PM, Guilbert F, Roy D, Weill A, Raymond J. Endovaskulær behandling af intrakranielle ubrudte aneurismer: systematisk gennemgang og metaanalyse af litteraturen om sikkerhed og effektivitet.Radiology. 2010; 256:887-897. doi: 10.1148/radiol.10091982CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 7. Greving JP, Wermer MJ, Brown RD, Morita A, Juvela S, Yonekura M, et al. Udvikling af PHASES-scoren til forudsigelse af risikoen for ruptur af intrakranielle aneurismer: en samlet analyse af seks prospektive kohortestudier.Lancet Neurol. 2014; 13:59-66. doi: 10.1016/S1474-4422(13)70263-1CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 8. Etminan N, Beseoglu K, Barrow DL, Bederson J, Brown RD, Connolly ES, et al. Multidisciplinær konsensus om vurdering af ubrudte intrakranielle aneurismer: forslag fra en international forskningsgruppe.Stroke. 2014; 45:1523-1530. doi: 10.1161/STROKEAHA.114.004519LinkGoogle Scholar
• 9. Wiebers DO, Whisnant JP, Huston J, Meissner I, Brown RD, Piepgras DG, et al.; International Study of Unruptured Intracranial Aneurysms Investigators. Unruptured intracranial aneurysms: natural history, clinical outcome, and risks of surgical and endovascular treatment.Lancet. 2003; 362:103-110.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 10. Sonobe M, Yamazaki T, Yamazaki T, Yonekura M, Kikuchi H. Undersøgelse af verifikation af små ubrudte intrakranielle aneurismer: SUAVe-undersøgelse, Japan. 2010; 41:1969-1977. doi: 10.1161/STROKEAHA.110.585059LinkGoogle Scholar
• 11. Morita A, Kirino T, Hashi K, Aoki N, Fukuhara S, Hashimoto N, et al. Det naturlige forløb af ubrudte cerebrale aneurismer i en japansk kohorte.N Engl J Med. 2012; 366:2474-2482.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 12. Juvela S, Poussa K, Lehto H, Porras M. Natural history of unruptured intracranial aneurysms: a long-term follow-up study.Stroke. 2013; 44:2414-2421. doi: 10.1161/STROKEAHA.113.001838LinkGoogle Scholar
• 13. Tominari S, Morita A, Ishibashi T, Yamazaki T, Takao H, Murayama Y, et al.; Unruptured Cerebral Aneurysm Study Japan Investigators. Prediction model for 3-year rupture risk of unruptured cerebral aneurysms in Japanese patients.Ann Neurol. 2015; 77:1050-1059. doi: 10.1002/ana.24400CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 14. Feigin V, Parag V, Lawes CM, Rodgers A, Suh I, Woodward M, et al.; Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. Rygning og forhøjet blodtryk er de vigtigste risikofaktorer for subarachnoidalblødning i Asien-Stillehavsregionen: en oversigt over 26 kohorter med 306 620 deltagere. stroke. 2005; 36:1360-1365. doi: 10.1161/01.STR.0000170710.95689.41LinkGoogle Scholar
• 15. Juvela S, Korja M. Intrakranielle aneurismeparametre til forudsigelse af en fremtidig subarachnoidalblødning: en langtidsopfølgningsundersøgelse. neurokirurgi. 2017; 81:432-440. doi: 10.1093/neuros/nyw049CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 16. Wermer MJ, van der Schaaf IC, Algra A, Algra A, Rinkel GJ. Risiko for ruptur af ubrudte intrakranielle aneurismer i forhold til patient- og aneurysmekarakteristika: en opdateret metaanalyse.Stroke. 2007; 38:1404-1410. doi: 10.1161/01.STR.0000260955.51401.cdLinkGoogle Scholar
• 17. Broderick JP, Brown RD, Sauerbeck L, Hornung R, Huston J, Woo D, et al.; FIA Study Investigators. Større brudrisiko for familiære sammenlignet med sporadiske ubrudte intrakranielle aneurismer.Stroke. 2009; 40:1952-1957. doi: 10.1161/STROKEAHA.108.542571LinkGoogle Scholar
• 18. Kleinloog R, de Mul N, Verweij BH, Post JA, Rinkel GJE, Ruigrok YM. Risikofaktorer for intrakraniel aneurismeruptur: en systematisk gennemgang. neurokirurgi. 2018; 82:431-440. doi: 10.1093/neuros/nyx238MedlineGoogle Scholar
• 19. Villablanca JP, Duckwiler GR, Jahan R, Tateshima S, Martin NA, Frazee J, et al. Natural history of asymptomatic unruptured cerebral aneurysms evaluated at CT angiography: growth and rupture incidence and correlation with epidemiologic risk factors.Radiology. 2013; 269:258-265. doi: 10.1148/radiol.13121188CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 20. Edjlali M, Gentric JC, Régent-Rodriguez C, Trystram D, Hassen WB, Lion S, et al. Er aneurysmisk vægforstærkning på MR-scanning af karvæggen med til at skelne mellem stabile og ustabile intrakranielle aneurismer?Stroke. 2014; 45:3704-3706. doi: 10.1161/STROKEAHA.114.006626LinkGoogle Scholar
• 21. Kashiwazaki D, Kuroda S; Sapporo SAH Study Group. Størrelsesforhold kan i høj grad forudsige brudrisikoen i intrakranielle små (<5 mm) aneurismer.Stroke. 2013; 44:2169-2173. doi: 10.1161/STROKEAHA.113.001138LinkGoogle Scholar
• 22. Jing L, Fan J, Wang Y, Li H, Wang S, Yang X, et al… Morfologisk og hæmodynamisk analyse hos patienter med multiple intrakranielle aneurismer: ruptureret versus uruptureret.PLoS One. 2015; 10:e0132494. doi: 10.1371/journal.pone.0132494CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 23. Lindgren AE, Koivisto T, Björkman J, von Und Zu Fraunberg M, Helin K, Jääskeläinen JE, et al… Uregelmæssig form af intrakraniel aneurisme indikerer brudrisiko uanset størrelse i en befolkningsbaseret kohorte.Stroke. 2016; 47; 47:1219-1226. doi: 10.1161/STROKEAHA.115.012404LinkGoogle Scholar
• 24. Can A, Castro VM, Ozdemir YH, Dagen S, Yu S, Yu S, Dligach D, et al.. Association of intracranial aneurysmruptur med rygevarighed, intensitet og rygestop.Neurology. 2017; 89:1408-1415. doi: 10.1212/WNL.00000000000000004419CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 25. Broderick JP, Viscoli CM, Brott T, Kernan WN, Brass LM, Feldmann E, et al.; Hemorrhagic Stroke Project Investigators. Major risk factors for aneurysmal subarachnoidal hemorrhage in the young are modifiable.Stroke. 2003; 34:1375-1381. doi: 10.1161/01.STR.0000074572.91827.F4LinkGoogle Scholar
• 26. Alg VS, Sofat R, Houlden H, Werring DJ. Genetiske risikofaktorer for intrakranielle aneurismer: en metaanalyse af mere end 116.000 personer. neurologi. 2013; 80:2154-2165. doi: 10.1212/WNL.0b013e318295d751CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 27. Korja M, Lehto H, Juvela S, Kaprio J. Incidensen af subarachnoidalblødning er faldende sammen med faldende rygning. neurologi. 2016; 87:1118-1123. doi: 10.1212/WNL.00000000000000003091CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 28. Backes D, Vergouwen MD, Tiel Groenestege AT, Bor AS, Velthuis BK, Greving JP, et al. PHASES-score til forudsigelse af intrakraniel aneurismevækst.Stroke. 2015; 46; 46:1221-1226. doi: 10.1161/STROKEAHA.114.008198LinkGoogle Scholar
• 29. Juvela S, Poussa K, Porras M. Faktorer, der påvirker dannelse og vækst af intrakranielle aneurismer: en langtidsopfølgningsundersøgelse.Stroke. 2001; 32:485-491.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 30. Backes D, Rinkel GJE, Greving JP, Velthuis BK, Murayama Y, Takao H, et al. ELAPSS-score til forudsigelse af risikoen for vækst af ubrudte intrakranielle aneurismer.Neurology. 2017; 88:1600-1606. doi: 10.1212/WNL.00000000000000003865CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 31. Hu P, Yang Q, Wang DD, Guan SC, Guan SC, Zhang HQ. Vægforstærkning på magnetisk resonansbilleddannelse med høj opløsning kan forudsige en ustabil tilstand af et intrakranielt sacculært aneurisme. neuroradiologi. 2016; 58:979-985. doi: 10.1007/s00234-016-1729-3CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 32. Hasan D, Chalouhi N, Jabbour P, Dumont AS, Kung DK, Magnotta VA, et al… Tidlig ændring i ferumoxytol-forstærket signal i magnetisk resonansbilleddannelse tyder på ustabilt humant cerebralt aneurisme: en pilotundersøgelse.Stroke. 2012; 43:3258-3265. doi: 10.1161/STROKEAHA.112.673400LinkGoogle Scholar
• 33. Frösen J. Glatte muskelceller og dannelse, degeneration og ruptur af sacculær intrakraniel aneurismevæg – en gennemgang af den nuværende patofysiologiske viden.Transl Stroke Res. 2014; 5:347-356. doi: 10.1007/s12975-014-0340-3CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 34. Darsaut TE, Findlay JM, Magro E, Kotowski M, Roy D, Weill A, et al. Surgical clipping or endovascular coiling for unruptured intracranial aneurysms: a pragmatic randomised trial.J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017; 88:663-668. doi: 10.1136/jnnp-2016-315433CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 35. Naggara ON, Lecler A, Oppenheim C, Meder JF, Raymond J. Endovaskulær behandling af intrakranielle ubrudte aneurismer: en systematisk gennemgang af litteraturen om sikkerhed med vægt på subgruppeanalyser.Radiology. 2012; 263; 263:828-835. doi: 10.1148/radiol.12112114CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 36. Phan K, Huo YR, Jia F, Phan S, Rao PJ, Mobbs RJ, et al. Meta-analyse af stent-assisteret coiling versus coiling-only til behandling af intrakranielle aneurismer.J Clin Neurosci. 2016; 31:15-22. doi: 10.1016/j.jocn.2016.01.035CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 37. Pierot L, Moret J, Barreau X, Szikora I, Herbreteau D, Turjman F, et al. Sikkerhed og effekt af aneurismebehandling med WEB i den kumulative population af tre prospektive, multicenterserier.J Neurointerv Surg. 2018; 10:553-559. doi: 10.1136/neurintsurg-2017-013448CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 38. Thompson BG, Brown RD, Amin-Hanjani S, Broderick JP, Cockroft KM, Connolly ES, et al.; American Heart Association Stroke Council, Council on Cardiovascular and Stroke Nursing, og Council on Epidemiology and Prevention; American Heart Association; American Stroke Association. Guidelines for the management of patients with unruptured intracranial aneurysms: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association.Stroke. 2015; 46; 46:2368-2400. doi: 10.1161/STR.00000000000000000070LinkGoogle Scholar
• 39. Bijlenga P, Gondar R, Schilling S, Morel S, Hirsch S, Cuony J, et al.. PHASES-score til håndtering af intrakranielle aneurismer: en tværsnitlig befolkningsbaseret retrospektiv undersøgelse.Stroke. 2017; 48; 48:2105-2112. doi: 10.1161/STROKEAHA.117.017391LinkGoogle Scholar
• 40. Etminan N, Brown RD, Beseoglu K, Juvela S, Raymond J, Morita A, et al. The unruptured intracranial aneurysm treatment score: a multidisciplinary consensus.Neurology. 2015; 85:881-889. doi: 10.1212/WNL.00000000000000001891CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 41. Malhotra A, Wu X, Forman HP, Matouk CC, Gandhi D, Sanelli P. Behandling af små intrakranielle aneurismer, der ikke er brudt op: en sammenlignende effektivitetsanalyse.JAMA Neurol. 2018; 75:27-34. doi: 10.1001/jamaneurol.2017.3232CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 42. Wright JT, Williamson JD, Whelton PK, Snyder JK, Sink KM, Rocco MV, et al. Et randomiseret forsøg med intensiv versus standard blodtryksregulering.N Engl J Med. 2015; 373:2103-2116.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 43. Hasan DM, Mahaney KB, Brown RD, Meissner I, Piepgras DG, Huston J, et al.; International Study of Unruptured Intracranial Aneurysms Investigators. Aspirin as a promising agent for decreasing incidence of cerebral aneurysm rupture.Stroke. 2011; 42:3156-3162. doi: 10.1161/STROKEAHA.111.619411LinkGoogle Scholar
• 44. Hasan DM, Chalouhi N, Jabbour P, Dumont AS, Kung DK, Magnotta VA, et al. Bevis for, at acetylsalicylsyre dæmper inflammation i væggene af humane cerebrale aneurismer: foreløbige resultater.J Am Heart Assoc. 2013; 2:e000019. doi: 10.1161/JAHA.112.000019LinkGoogle Scholar
• 45. Cea Soriano L, Gaist D, Soriano-Gabarró M, Bromley S, García Rodríguez LA. Lavdosis aspirin og risiko for intrakranielle blødninger: en observationsundersøgelse i britisk almen praksis.Neurology. 2017; 89:2280-2287. doi: 10.1212/WNL.0000000000004694CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 46. Vergouwen MD, Rinkel GJ, Algra A, Fiehler J, Steinmetz H, Vajkoczy P, et al. Prospektivt randomiseret åbent forsøg med henblik på at evaluere risikofaktorstyring hos patienter med ubrudte intrakranielle aneurismer: undersøgelsesprotokol .Int J Stroke. doi: 10.1177/1747493018790033Google Scholar