Mens antistoffer har været i fokus for testning af tidligere infektion med COVID-19, vil T-celler også give en vis indsigt – potentielt bedre indsigt, siger eksperter.

Disse lymfocytter er de første respondenter, der derefter koordinerer immunresponset, mens de opbygger et aftryk, en hukommelse, så efterfølgende infektioner hurtigt forsvinder, ofte ubemærket.

T-celle-tests er mere komplekse og typisk forbeholdt forskning, men nogle kan snart komme til klinikken, idet mindst ét firma søger FDA’s emergency use authorization (EUA). Nylige undersøgelser viser, at analyse af T-celler endda kan forbedre den diagnostiske nøjagtighed og muligvis forudsige, hvordan COVID-19 vil udfolde sig.

“Test af T-celleresponser kan fremskynde opdagelsen af en infektion med op til en uge. Cellerne kommer ind på dag 2, og de deler sig meget hurtigt, til påviselige niveauer allerede 3 eller 4 dage efter infektionen,” siger Dawn Jelley-Gibbs, ph.d., der har undersøgt T-celler i influenza på Trudeau Institute i Saranac Lake, New York.

“Identifikation af mennesker, der er blevet smittet og er blevet immune, kan have store fordele for at gøre det muligt for samfundet at vende sikkert tilbage til det normale. Der findes adskillige antistof-tests, men der er stadig tvivl om deres pålidelighed og om antistoffernes levetid efter infektion”, sagde Maria Oliver, ph.d., seniorforsker hos Indoor Biotechnologies i Storbritannien, en af flere virksomheder, der udvikler kliniske T-celle-tests.

T-celle-grundprincipper

T-celler stammer fra stamceller i knoglemarven. I løbet af deres udvikling vandrer de til thymuskirtlen (deraf “T”), hvor de viser antigener, som bliver reduceret til de antigener, der genkender sig selv. Antigenerne skelner mellem undertyper: CD4 T-celler (“helpers”) genkender fremmede antigener på makrofager, stimulerer B-celler til at producere antistoffer, udskiller cytokiner og aktiverer CD8 T-celler (“cytotoksiske”). CD8 T-celler sprænger virusinficerede celler.

T-celle receptorer (TCR’er) er forbløffende forskellige. Forskere har vurderet TCR-diversiteten ved hjælp af binding til forskellige kvartetter (“tetramere”) af de MHC-peptider, som makrofager viser. ImmuneCODE, en åben database fra Adaptive Biotechnologies og Microsoft, nærmer sig 2 milliarder sekventerede TCR’er, hvilket kræver en maskinlæringsmetode til at skelne dem fra hinanden.

Den gode nyhed er, at T-cellerne i COVID-19 dukker op en dag eller to efter symptomerne begynder, binder viruset på flere steder og fortsætter – indtil videre.

Forskere fra universitetet i Freiburg i Tyskland fulgte CD8 T-celler hos 26 rekonvalescerende patienter i 100 dage og rapporterede deres resultater i Nature Medicine.

“Da vi ikke observerede en væsentlig nedgang under opfølgningen, antager vi, at hukommelses-CD8 T-celle-responset forbliver vedvarende i en længere periode, mere end et år. Men kun longitudinale undersøgelser over lang tid vil bevise, at denne antagelse er rigtig eller forkert,” sagde korresponderende forfatter Christoph Neumann-Haefelin, MD.

Mange forskere håber, at et T-celle respons vil afspejle det for SARS og MERS: 2 til 10 år.

En kort historie om T-celler i COVID-19

T-celler har været langsomme til at dukke op i COVID-testlandskabet, fordi de er udfordrende at arbejde med; protokoller varierer, og standardisering er vanskelig. En litteraturlabyrint om T-celler i COVID udvidede sig midt på sommeren, da en række preprints udviklede sig til offentliggjorte artikler:

• Alba Grifoni, ph.d., og kolleger påpegede i Cell den 25. juni, at identifikation af T-celleresponser kan give indsigt i patogenese og immunitetens opståen, informere vaccineudvikling og forfine folkesundhedsforanstaltninger.
• Daniel Altmann, PhD, og Rosemary Boyton, MD, skrev i Science Immunology den 17. juli om funktionen, holdbarheden og beskyttelsen af SARS-CoV-2-specifikke T-celler.
• Julian Braun, PhD, og medforfattere identificerede CD4 T-celler, der er specifikke for begge ender af det virale spike-protein hos COVID-patienter og celler, der er specifikke for den ene ende af spiken hos seronegative raske donorer, som måske har bevaret en vis immunitet fra eksponering for tidligere coronavirusser. Deres artikel blev offentliggjort i Nature den 29. juli.
• Den UPenn COVID Processing Unit beskrev tre “immunotyper med terapeutiske implikationer” i Science den 4. september. Holdet er ved at udvikle en analyse, der kan “certificeres til klinisk brug, samt teste, om immunotyper reagerer forskelligt på specifikke terapier”, forklarede medforfatter Nuala Meyer, MD.

Denne litteratur antyder i det væsentlige, at det naturligt inducerede T-celle respons begynder tidligt i infektion og giver immunitet i mindst 6 måneder.

Det kunne betyde, at T-celtest ikke kun vil identificere et robust immunrespons hos inficerede personer, men kan også være nyttige til at spore langtidsresponset på en vaccine.

Den første kliniske T-celtest for COVID

Adaptive Biotechnologies udvikler T-Detect COVID og planlægger at indgive ansøgning om EUA inden årets udgang. En undersøgelse af 2 900 personer i Vo, nær Padova, Italien, som blev offentliggjort den 20. juni i Nature, har inspireret testen. Det er der, hvor den første italiener døde af COVID-19, den 21. februar. Der fulgte en to ugers lockdown.

Borgere blev PCR-testet ved starten og slutningen af lockdownet. Seks dage senere blev der foretaget antistofserologi og T-celle-testning på 70 af de 81 patienter, der blev testet positive.

T-celle-testning identificerede 68 af 70 (97 %) af infektionerne; antistofserologi fandt 54 (77 %). Af de 70 personer havde 24 ingen symptomer. Desuden identificerede T-celletesten 45 af 2.220 borgere, der havde haft negative PCR-tests, hvoraf omkring halvdelen havde rapporteret symptomer eller kontakt med en person, der testede positivt.

Den nye test vil i første omgang blive brugt til at påvise tidligere infektion, sagde Adaptives medicinske chef, Lance Baldo, MD, men den kan også være prognostisk, fordi graden af T-celle respons korrelerede med symptomer og sværhedsgrad, men antistofrespons ikke gjorde det.

Maskinindlæringen satte graden af sygdom – asymptomatisk, symptomatisk, indlagt på hospital – i kontrast til T-celle receptor diversitet og antal, det som Baldo kaldte bredde og dybde. “Det giver en score. Jo højere score, jo mere sandsynligt er det, at man har været meget syg. Så en T-celle score kan måske være i stand til at forudsige, om resultatet bliver godt eller dårligt.” Disse resultater blev offentliggjort som et preprint i medRxiv i sidste uge.

Den hidtil usete strøm af forskningsresultater om COVID-19 er ved at opbygge et armamentarium af diagnostiske test, behandlinger og vacciner. “Hver eneste af disse analyser – serologi for antistoffer, T-celle tests – har en rolle at spille,” sagde Baldo, “og det er vigtigt for en praktiserende kliniker at finde ud af, hvordan de skal bruges.”