Behandling

Succesfuld behandling af DKA og HHS kræver korrektion af dehydrering, hyperglykæmi og elektrolytforstyrrelser, identifikation af comorbide udløsende begivenheder og frem for alt hyppig patientovervågning. Protokoller for behandling af patienter med DKA og HHS er opsummeret i figur 2.

Væskebehandling

Initial væsketerapi er rettet mod udvidelse af det intravaskulære, interstitielle og intracellulære volumen, som alle er reduceret i hyperglykæmiske kriser, og genoprettelse af renal perfusion. I fravær af kardiel kompromittering infunderes isotonisk saltvand (0,9 % NaCl) med en hastighed på 15-20 ml – kg kropsvægt-1 – h-1 eller 1-1,5 l i løbet af den første time. Det efterfølgende valg af væskeerstatning afhænger af hæmodynamikken, hydreringstilstanden, serumelektrolytniveauet og urinproduktionen. Generelt er 0,45 % NaCl infunderet med 250-500 ml/h passende, hvis det korrigerede serumnatrium er normalt eller forhøjet; 0,9 % NaCl med en tilsvarende hastighed er passende, hvis det korrigerede serumnatrium er lavt (fig. 2). Vellykkede fremskridt med væskeerstatning vurderes ved hæmodynamisk overvågning (forbedring af blodtrykket), måling af væsketilførsel/afgang, laboratorieværdier og klinisk undersøgelse. Væskeerstatning bør korrigere de estimerede underskud inden for de første 24 timer. Hos patienter med nyre- eller hjerteproblemer skal der foretages overvågning af serumosmolaliteten og hyppig vurdering af hjerte-, nyre- og mental status under væskeoplivning for at undgå iatrogen væskeoverbelastning. Aggressiv rehydrering med efterfølgende korrektion af den hyperosmolære tilstand har vist sig at resultere i et mere robust respons på insulinbehandling i lavdosis.

Ved behandling af DKA korrigeres hyperglykæmi hurtigere end ketoacidose. Den gennemsnitlige varighed af behandlingen, indtil blodglukose er <250 mg/dl og ketoacidose (pH >7,30; bikarbonat >18 mmol/l) er korrigeret, er henholdsvis 6 og 12 timer. Når plasmaglukosen er ~ 200 mg/dl, skal der tilsættes 5 % dextrose til erstatningsvæsker for at muliggøre fortsat insulinadministration, indtil ketonæmien er kontrolleret, samtidig med at man undgår hypoglykæmi.

Insulinbehandling

Hovedposten i behandlingen af DKA omfatter administration af regelmæssig insulin via kontinuerlig intravenøs infusion eller ved hyppige subkutane eller intramuskulære injektioner. Randomiserede kontrollerede undersøgelser hos patienter med DKA har vist, at insulinbehandling er effektiv uanset administrationsvej. Administration af kontinuerlig intravenøs infusion af regulært insulin er den foretrukne vej på grund af dets korte halveringstid og nemme titrering og det forsinkede virkningstidspunkt og den forlængede halveringstid for subkutan regulært insulin.

Flere prospektive randomiserede undersøgelser har vist, at anvendelse af lavdosis regulært insulin ved intravenøs infusion er tilstrækkelig til en vellykket helbredelse af patienter med DKA. Indtil for nylig anbefalede behandlingsalgoritmerne indgivelse af en indledende intravenøs dosis regulær insulin (0,1 enheder/kg) efterfulgt af infusion af 0,1 enheder – kg-1 – h-1 insulin (fig. 2). En nyere prospektiv randomiseret undersøgelse rapporterede, at en bolusdosis insulin ikke er nødvendig, hvis patienterne får en insulininfusion på 0,14 enheder/kg kropsvægt pr. time (svarende til 10 enheder/h hos en patient på 70 kg). I mangel af en indledende bolus resulterede doser <0,1 enheder – kg-1 – h-1 imidlertid i en lavere insulinkoncentration, som muligvis ikke er tilstrækkelig til at undertrykke hepatisk ketonstofproduktion uden supplerende insulindoser.

Lavdosisinsulininfusionsprotokoller sænker plasmaglukosekoncentrationen med en hastighed på 50-75 mg – dl-1 – h-1. Hvis plasmaglukose ikke falder med 50-75 mg fra den oprindelige værdi i den første time, skal insulininfusionen øges hver time, indtil der opnås et stabilt glukosesænkning (fig. 2). Når plasmaglukosen når 200 mg/dl ved DKA eller 300 mg/dl ved HHS, kan det være muligt at nedsætte insulininfusionshastigheden til 0,02-0,05 enheder – kg-1 – h-1, hvorefter der kan tilsættes dextrose til den intravenøse væske (fig. 2). Herefter kan det være nødvendigt at justere insulinadministrationshastigheden eller koncentrationen af dextrose for at opretholde glukoseværdierne mellem 150 og 200 mg/dl ved DKA eller 250 og 300 mg/dl ved HHS, indtil de er løst.

Behandling med subkutane hurtigtvirkende insulinanaloger (lispro og aspart) har vist sig at være et effektivt alternativ til brug af intravenøs almindelig insulin ved behandling af DKA. Behandling af patienter med mild og moderat DKA med subkutane hurtigtvirkende insulinanaloger hver 1. eller 2. time på ikke-intensive plejeafdelinger (ICU) har vist sig at være lige så sikker og effektiv som behandling med intravenøs regulær insulin på ICU. Hastigheden af faldet i blodglukosekoncentrationen og den gennemsnitlige varighed af behandlingen indtil korrektion af ketoacidose var ens blandt patienter, der blev behandlet med subkutane insulinanaloger hver 1. eller 2. time eller med intravenøs almindelig insulin. Indtil disse undersøgelser er bekræftet uden for forskningsverdenen, bør patienter med svær DKA, hypotension, anasarki eller tilknyttet alvorlig kritisk sygdom imidlertid behandles med intravenøs almindelig insulin på intensivafdelingen.

Kalium

Trods total kaliumdepletion i kroppen er mild til moderat hyperkaliæmi almindelig hos patienter med hyperglykæmiske kriser. Insulinbehandling, korrektion af acidose og volumenekspansion nedsætter serumkaliumkoncentrationen. For at forebygge hypokaliæmi iværksættes kaliumsubstitution, når serumniveauet falder under det øvre niveau for normalniveauet for det pågældende laboratorium (5,0-5,2 mEq/l). Behandlingsmålet er at opretholde serumkaliumniveauet inden for normalområdet på 4-5 mEq/l. Generelt er 20-30 mEq kalium i hver liter infusionsvæske tilstrækkeligt til at opretholde en serumkaliumkoncentration inden for normalområdet. I sjældne tilfælde kan DKA-patienter præsentere sig med betydelig hypokaliæmi. I sådanne tilfælde bør kaliumsubstitution påbegyndes med væsketerapi, og insulinbehandlingen bør udskydes, indtil kaliumkoncentrationen er genoprettet til >3,3 mEq/l for at undgå livstruende arytmier og respiratorisk muskelsvaghed.

Bicarbonatbehandling

Brug af bikarbonat ved DKA er kontroversielt, fordi de fleste eksperter mener, at der under behandlingen, efterhånden som ketonlegemerne falder, vil være tilstrækkeligt med bikarbonat, undtagen hos svært acidotiske patienter. Alvorlig metabolisk acidose kan føre til nedsat myokardisk kontraktilitet, cerebral vasodilatation og koma samt flere gastrointestinale komplikationer. En prospektiv randomiseret undersøgelse af 21 patienter kunne ikke påvise hverken gavnlige eller skadelige ændringer i morbiditet eller mortalitet med bikarbonatbehandling hos DKA-patienter med en arteriel pH-værdi ved indlæggelsen på mellem 6,9 og 7,1. Ni små undersøgelser af i alt 434 patienter med diabetisk ketoacidose (217 behandlet med bikarbonat og 178 patienter uden alkalibehandling) støtter den opfattelse, at bikarbonatbehandling af DKA ikke giver nogen fordel med hensyn til forbedring af kardiale eller neurologiske funktioner eller med hensyn til hastigheden af genopretning af hyperglykæmi og ketoacidose. Desuden er der rapporteret om flere skadelige virkninger af bikarbonatbehandling, såsom øget risiko for hypokalæmi, nedsat iltoptagelse i vævet, nedsat iltoptagelse i vævet, cerebralt ødem og udvikling af paradoksal acidose i centralnervesystemet.

Der er ikke rapporteret om nogen prospektive randomiserede undersøgelser vedrørende brugen af bikarbonat ved DKA med pH-værdier <6,9. Da alvorlig acidose kan føre til en lang række negative vaskulære virkninger, anbefales det, at voksne patienter med en pH-værdi <6,9 bør modtage 100 mmol natriumbicarbonat (to ampuller) i 400 ml sterilt vand (en isotonisk opløsning) med 20 mEq KCI, der administreres med en hastighed på 200 ml/h i 2 timer, indtil den venøse pH-værdi er >7,0. Hvis pH stadig er <7,0 efter at dette er infunderet, anbefales det at gentage infusionen hver 2. time, indtil pH er >7,0 (Fig. 2).

Fosfat

Trods fosfatunderskud i hele kroppen ved DKA på gennemsnitligt 1,0 mmol/kg kropsvægt er serumfosfat ofte normalt eller forhøjet ved præsentationen. Fosfatkoncentrationen falder med insulinbehandling. Prospektive randomiserede undersøgelser har ikke kunnet påvise nogen gavnlig effekt af fosfatudskiftning på det kliniske resultat ved DKA, og overivrig fosfatbehandling kan forårsage alvorlig hypokalcæmi. For at undgå potentiel svækkelse af hjerte- og skeletmuskulaturen og respiratorisk depression på grund af hypofosfatæmi kan forsigtig fosfatudskiftning dog undertiden være indiceret hos patienter med hjertedysfunktion, anæmi eller respiratorisk depression og hos patienter med en serumfosfatkoncentration <1,0 mg/dl. Om nødvendigt kan 20-30 mEq/l kaliumphosphat tilsættes erstatningsvæsker. Den maksimale fosfatudskiftningshastighed, der generelt betragtes som sikker til behandling af alvorlig hypofosfatæmi, er 4,5 mmol/h (1,5 ml/h K2 PO4). Der foreligger ingen undersøgelser om anvendelse af fosfat til behandling af HHS.

Overgang til subkutan insulin

Patienter med DKA og HHS bør behandles med kontinuerlig intravenøs insulin, indtil den hyperglykæmiske krise er overstået. Kriterierne for opløsning af ketoacidose omfatter et blodglukose <200 mg/dl og to af følgende kriterier: et serumbicarbonatniveau ≥15 mEq/l, en venøs pH >7,3 og en beregnet aniongab ≤12 mEq/l. Opløsning af HHS er forbundet med normal osmolalitet og genvinding af normal mental status. Når dette sker, kan der påbegyndes subkutan insulinbehandling. For at forhindre tilbagefald af hyperglykæmi eller ketoacidose i overgangsperioden til subkutan insulin er det vigtigt at tillade en overlapning på 1-2 timer mellem ophør af intravenøs insulin og indgivelse af subkutan insulin. Hvis patienten skal forblive fastende/ikke noget gennem munden, er det at foretrække at fortsætte den intravenøse insulininfusion og væskeerstatning. Patienter med kendt diabetes kan gives insulin i den dosis, de fik før indtræden af DKA, så længe det kontrollerede glukosen korrekt. Hos insulin-naive patienter bør der påbegyndes et multidosisinsulinregime med en dosis på 0,5-0,8 enheder – kg-1 – dag-1 . Humaninsulin (NPH og almindeligt insulin) gives normalt i to eller tre doser om dagen. På det seneste er basal-bolusregimer med basalinsulin (glargin og detemir) og hurtigtvirkende insulinanaloger (lispro, aspart eller glulisin) blevet foreslået som et mere fysiologisk insulinregime til patienter med type 1-diabetes. Et prospektivt randomiseret forsøg sammenlignede behandling med et basal-bolusregime, herunder glargin én gang dagligt og glulisin før måltider, med et split-mixed-regime af NPH plus almindelig insulin to gange dagligt efter opløsning af DKA. Overgang til subkutan glargin og glulisin resulterede i lignende glykæmisk kontrol sammenlignet med NPH og almindelig insulin; behandling med basal bolus var imidlertid forbundet med en lavere hypo-glykæmiske hændelser (15 %) end hos dem, der blev behandlet med NPH og almindelig insulin (41 %).

Komplikationer

Hypoglykæmi og hypokaliæmi er to almindelige komplikationer ved overivrig behandling af DKA med henholdsvis insulin og bikarbonat, men disse komplikationer er forekommet sjældnere ved behandling med lavdosisinsulin. Hyppig blodglukosemåling (hver 1-2 h) er obligatorisk for at genkende hypoglykæmi, fordi mange patienter med DKA, der udvikler hypoglykæmi under behandlingen, ikke oplever adrenerge manifestationer som svedtendens, nervøsitet, træthed, sult og takykardi. Hyperchloræmisk non-anion gap acidose, som ses i genopretningsfasen af DKA, er selvbegrænsende og har kun få kliniske konsekvenser. Dette kan skyldes tab af ketoanioner, som metaboliseres til bikarbonat under udviklingen af DKA og overskydende væskeinfusion af kloridholdige væsker under behandlingen.

Cerebralt ødem, som forekommer i ~0,3-1,0 % af DKA-episoder hos børn, er ekstremt sjældent hos voksne patienter under behandling af DKA. Cerebralt ødem er forbundet med en mortalitetsrate på 20-40 % og tegner sig for 57-87 % af alle DKA-dødsfald hos børn. Symptomer og tegn på cerebralt ødem er variable og omfatter begyndende hovedpine, gradvis forværring af bevidsthedsniveauet, kramper, lukkemuskelinkontinens, pupilforandringer, papilledema, bradykardi, forhøjet blodtryk og respirationsstop. Der er blevet foreslået en række mekanismer, som omfatter den rolle, som cerebral iskæmi/hypoxi spiller, generering af forskellige inflammatoriske mediatorer, øget cerebral blodgennemstrømning, forstyrrelse af cellemembranens iontransport og et hurtigt skift i ekstracellulære og intracellulære væsker, der resulterer i ændringer i osmolaliteten. Forebyggelse kan omfatte undgåelse af overdreven hydrering og hurtig reduktion af plasmaosmolariteten, et gradvist fald i serumglukose og opretholdelse af serumglukose mellem 250-300 mg/dl, indtil patientens serumosmolaritet er normaliseret, og den mentale status er forbedret. Manitolinfusion og mekanisk ventilation foreslås til behandling af cerebralt ødem.