Indgå i den farmakodynamiske virkning og præsentation af loperamid, herunder potentielt misbrug og relateret patientadfærd.

Spørg eksperten om et spørgsmål: Hvad er farerne ved loperamid-misbrug?

Svar: Loperamid er en µ-opioidreceptoragonist, der fås i håndkøb som et antidiarrémiddel. Loperamid blev oprindeligt placeret på liste V i den amerikanske lov om kontrollerede stoffer i 1977, men blev taget ud af listen og gjort tilgængeligt uden recept i 1982 på grund af den lave risiko for fysisk afhængighed1 . Loperamid har dårlig oral biotilgængelighed, omfattende first-pass-metabolisme via cytokrom P450 3A4 og 2C8 og trænger ikke gennem blod-hjernebarrieren, sandsynligvis på grund af P-glykoprotein-udstrømningstransportører.2 Ved anbefalede doser (4 mg oralt ved akut diarré efterfulgt af 2 mg efter hver løs afføring; maksimal daglig dosis på 8 mg/dag i håndkøb, 16 mg/dag på recept) anses loperamid for at være sikkert og effektivt. Produktion af opiatlignende virkninger er sjældne, og loperamid anses for at have et lavt misbrugspotentiale.3-5 Ved højere doser end de anbefalede kan det dog forårsage virkninger på centralnervesystemet (CNS), og doser på op til 50 til 300 mg kan fremkalde eufori.6

Forskning om misbrug til dato

En undersøgelse, der vurderer forsætlige eksponeringer for loperamid fra 2010 til 2015, rapporterede en stigning på 91 % i rapporter om forsætlig eksponering for loperamid til National Poison Data System (NPDS) fra 201 i 2010 til 383 i 2015.3 National Poison Data System har senest noteret 330 rapporter om forsætlig, enkeltstofbrug af loperamid.7

Misbrug og overdosering af loperamid, f.eks. i doser på 70 mg pr. dag eller højere, øger risikoen for bivirkninger såsom CNS-depression, respirationsdepression og hjertetoksicitet. Kardiel toksicitet fra overdosering kan føre til livstruende QTc- og QRS-forlængelse, torsades de pointes, Brugada-syndrom, ventrikulære arytmier og hjertestop.6 FDA udsendte meddelelser om lægemiddelsikkerhed i 2016 og 2018, der omhandler de øgede rapporter om kardiel toksicitet, og opfordrede sundhedspersoner til at rådgive patienterne om denne risiko.8,9 Agenturet har opfordret producenterne til at anvende blisterpakninger eller enkeltdosisemballage.9

En anden undersøgelse analyserede over 1.290 indlæg fra 2005 til 2011 fra et onlineforum, der diskuterede ulovlige stoffer. Halvfjerds procent af indlæggene diskuterede brugen af loperamid (herunder dets mærke- eller slangudtryk) til selvbehandling af opioidabstinenser. Der blev noteret et gennemsnit på 70 mg loperamid pr. dag, med henvisninger til 100 mg til 200 mg pr. dag. Femogtyve procent af indlæggene diskuterede loperamids potentiale til at give euforiserende eller analgetiske virkninger. Der var ingen omtale af hjertetoksicitet.10 Med sit afledningspotentiale i forbindelse med selvbehandling af opioidafvænning er medicinen blevet omtalt som “den fattige mands metadon”.10,11

Hjertetoksicitet, defineret som synkope, brystsmerter, hjertearytmi, kardiomegali, takykardi eller hypotension, i forbindelse med loperamidmisbrug er blevet hyppig i litteraturen. Ekstreme daglige indtag (dvs. 1200 mg) er blevet rapporteret og forbundet med kardiotoksicitet.11 En gennemgang af FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) fra 1985 til 2016 identificerede 48 tilfælde af alvorlige kardiale bivirkninger i forbindelse med brugen af loperamid. Gastrointestinale, respiratoriske, neurologiske toksiciteter og dødsfald blev også rapporteret. Mere end halvdelen af disse tilfælde blev rapporteret efter 2010, og 22 var tilfælde af stofmisbrug. Medianen af den daglige dosis i denne undersøgelse var 250 mg/dag med et interval fra 70 mg til 1600 mg pr. dag.12

Der er også kommet flere offentliggjorte caserapporter. En gennemgang, der undersøgte 54 caserapporter på PubMed fra 1985 til 2016, resulterede i 33 af disse tilfælde, der blev offentliggjort mellem 2014 og 2016. 19 af disse tilfælde rapporterede om kardiovaskulære toksiciteter, hvoraf de fleste blev rapporteret mellem 2014 og 2016. Af de rapporterede dødsfald var den vigtigste årsag til dødsfald i undersøgelsesperioden brugen af loperamid som et opioidalternativ. I nogle tilfælde blev det rapporteret, at patienterne brugte op til 400 mg om dagen. Stofmisbrugsforstyrrelser var også fremtrædende i 27 rapporterede tilfælde.2

Interaktioner, overdoser & Patientadfærd

Den samlede præsentation og behandling af loperamidoverdosis er begrænset til oversigter baseret på erfaring og caserapporter.1 Personer, der oplever en loperamidoverdosis, rapporterede med generiske symptomer, såsom svimmelhed, besvimelse, manglende reaktionsevne, åndenød og hjertebanken.13 Den seneste meddelelse om lægemiddelsikkerhed fra FDA bekræfter disse potentielle virkninger og råder patienter og forbrugere til straks at søge lægehjælp.9

Personale bør være opmærksomme på personer, der tager medicin, som kan interagere med og øge plasmakoncentrationerne.9 Loperamid metaboliseres af cytokrom P450 3A4 og 2C8, mens det påvirkes af P-glykoprotein effluxtransportører. P-glykoproteinhæmmere omfatter kortikosteroider, kinidin, ketoconazol, proteasehæmmere, antineoplastiske lægemidler, verapamil, fluoxetin og citalopram.2,6,11 Quinidin og ritonavir er blevet bemærket at øge loperamidplasmakoncentrationerne to- til tredobbelt.6 Itraconazol, grapefrugtjuice, omeprazol, cimetidin og tonic water er CYP3A4-hæmmere, mens gemfibrozil er en CYP2C8-hæmmer.2,6,11 Itraconazol hæmmer CYP3A4 og P-glykoprotein, hvilket kan øge plasmakoncentrationen af loperamid med henholdsvis 2,9 gange og 3,8 gange.6

Kombinationen af loperamid og medicin, der kan forlænge QT-intervallet, såsom klasse 1A- eller klasse III-antiarytmika, antibiotika (dvs. moxifloxacin) og metadon, er af interesse. Metadon kan være problematisk, ikke kun på grund af dets tilbøjelighed til at forlænge QT-intervallet, men også på grund af dets anvendelse til afgiftning fra opioidmisbrug og smertebehandling.14 Nogle patienter kan misbruge eller misbruge loperamid for at opnå eufori eller behandle opioidafvænning, især hvis de ikke har adgang til metadon eller opioider og søger efter et billigt alternativ.2,10 Behandlere bør være opmærksomme på denne adfærd og gøre en indsats for at uddanne patienterne og give dem de nødvendige redskaber til at få succes.

Supportiv terapi er hovedhjørnestenen i behandlingen af loperamidoverdosis.1 Hos patienter, der har en historie med opioidmisbrug eller nyligt indtag af ukendte stoffer, og som præsenterer sig med ustabile arytmier, forlænget QTc eller QRS og torsades de pointes på EKG’et, bør loperamidoverdosis overvejes i differentialdiagnosen. Akut kan man forsøge at anvende aktivt kul, hvis det sker inden for 2 til 4 timer efter indtagelsen. Naloxon, der anvendes ved respirationsdepression i den laveste effektive dosis, kan vende opioidrelateret toksicitet.1,2,2,6,11,13,15

Summary

Loperamidmisbrug er ved at blive fremtrædende. Enkeltpersoner kan tage store doser for at opnå eufori eller for at selvbehandle opioidabstinenser, men med risiko for hjertetoksicitet, respirationsdepression og død. Patienterne kan tage anden medicin eller andre stoffer, der øger plasmakoncentrationerne. Præsentation af loperamidoverdosis kan være generisk og skal differentieres. Der findes oplysninger om behandling og prævalens af loperamidmisbrug og -overdosis, men der er behov for dokumentation af højere kvalitet. Med den meget omtalte opioidkrise og FDA’s modtagelse af flere rapporter om misbrug er det blevet vigtigt for sundhedspersoner at være opmærksomme på dette problem. Uddannelse af patienter, identifikation af adfærd med hensyn til misbrug og omdirigering, passende ordination og støtte er nøglen til at forebygge unødig toksicitet og skade.

1. Wu PE, Juurlink DN. Klinisk gennemgang: Loperamid-toksicitet. Ann Emerg Med. 2017;70(2):245-252.
2. Miller H, Panahi L, Tapia D, Tran A, Bowman JD. Misbrug og misbrug af Loperamid. J Am Pharm Assoc. 2017;57(2S):S45-S50.
3. Vakkalanka JP, Charlton NP, Holstege CP. Epidemiologiske tendenser i misbrug og misbrug af loperamid. Ann Emerg Med. 2017;69(1):73-78.
5. Eggleston W, Marraffa JM, Stork CM, et al. Notes from the Field: Hjertedysrytmier efter loperamidmisbrug – New York, 2008-2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2016;18;65(45):1276-1277.
6. Lasoff DR, Koh CH, Corbett B, et al. Loperamide Trends in Abuse and Misuse Over 13 Years: 2002-2015. Pharmacother. 2017;37(2):249-253.
7. Loperamid . Morgantown, WV: Mylan Pharmaceuticals Inc; november 2016.
8. Gummin DD, Mowry JB, Spyker DA, et al. 2016 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System (NPDS): 34th Annual Report. Clin Toxicol (Phila). 2017;55(10):1072-1252.
9. FDA. Meddelelse om lægemiddelsikkerhed: FDA advarer om alvorlige hjerteproblemer med høje doser af det antidiarrémedicinske lægemiddel loperamid (Imodium), herunder fra misbrug og forkert brug. 7. juni 2016.
10. FDA. Meddelelse om lægemiddelsikkerhed: Imodium (loperamid) til håndkøb: Meddelelse om lægemiddelsikkerhed – FDA begrænser emballagen for at tilskynde til sikker brug. 30. januar 2018.
11. Daniulaityte R, Carlson R, Falck R, et al. “I just wanted to tell you that loperamide WILL WORK”: a web-based study of extra-medical use of loperamide. Drug Alcohol Depend. 2013;130(0):241-244.
12. Schifano F, Chiappini S, Corkery JM, Guirguis A. Abuse of prescription drugs in the context of novel psychoactive substances (NPS): En systematisk gennemgang. Brain Sci. 2018;8(4):E73.
13. Swank KA, Wu E, Kortepeter C, et al. Påvisning af utilsigtede hændelser ved hjælp af FDA’s overvågningssystem for lægemiddelsikkerhed efter markedsføring: Cardiotoksicitet i forbindelse med loperamid-misbrug og -misbrug. J Am Pharm Assoc. 2017;57(2S):S63-S67.
14. Professional Resource, Loperamide Misuse and Abuse. Farmaceutens brev/forhandlerens brev. Juli 2016.
15. Dolophine (Methadonhydrochloridtabletter) . Eatontown, NJ: West-Ward Pharmaceuticals Corp; februar 2018.
16. VandenHoek TL, Morrison LJ, Shuster M, et al. American Heart Association guidelines for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care science (retningslinjer fra American Heart Association for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care science). Circulation (Suppleret). 2010;18(3).