Ketamins historie

Ketamin blev opdaget af kemikeren Calvin Stevens i 1962. Efter at undersøgelser på dyr havde vist ketaminets bedøvende virkning, blev det undersøgt på menneskelige fanger i 1964. Da ketamin viste sig at være et effektivt dissociativt bedøvelsesmiddel, blev det godkendt af FDA i 1970. I modsætning til mange anæstetika viste ketamin egenskaber, der var fordelagtige i akutte traumesituationer – især forårsagede det ikke åndedrætsdepression og hypotension – og det viste sig at være ganske nyttigt for sårede soldater under Vietnamkrigen. Siden da er det fortsat blevet anvendt i lægevidenskaben til induktion og vedligeholdelse af anæstesi, ofte i kombination med andre lægemidler. Desuden er ketamin almindeligt anvendt i veterinær anæstesi og anvendes som et førstevalgsmiddel i forbindelse med hestekirurgi. I 2000 rapporterede Berman og kolleger1 på Yale University om en betydelig antidepressiv virkning inden for 72 timer, da 7 deprimerede personer blev behandlet med intravenøs ketamin i modsætning til et placebo med saltvand.

Denne hurtigt virkende antidepressive virkning af ketamin blev gentaget af talrige undersøgelser og førte til betydelig begejstring i det psykiatriske samfund for muligheden af en ny virkningsmekanisme til behandling af depression. Indtil esketamins FDA-godkendelse til TRD i år havde alle andre FDA-godkendte antidepressiva – monoterapi og forstærkende midler – en fælles virkningsmekanisme, der virkede på monoaminsystemet, herunder neurotransmitterne serotonin, noradrenalin og dopamin.

Monoaminhypotesen om depression stammer fra 1952, hvor både reserpin (brugt til behandling af hypertension) og iproniazid (brugt til behandling af tuberkulose) blev vist at øge hjernens niveauer af monoaminerne serotonin, noradrenalin og dopamin, og samtidig behandlede symptomer på depression. I sidste ende blev iproniazid godkendt af FDA som vores første antidepressive medicin i 1958, efterfulgt af imipramin i 1959. Selv om disse og alle efterfølgende antidepressiva viste klinisk effektivitet i behandlingen af depression, tager det ofte 2 til 8 uger at opnå en forbedring. Derfor var observationen i 2000, at ketamin syntes at reducere depressive symptomer inden for 72 timer efter den første behandling, et sandt og velkomment paradigmeskift.

Der fulgte en eksplosion af forskning i ketamin og dets 2 isomerer, esketamin og arketamin. En søgning på PubMed (12. april 2019; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) viste 4669 artikler offentliggjort med søgeordet “ketamine” i de seneste 5 år. Selv om ketamin har været FDA-godkendt som bedøvelsesmiddel siden 1970, har dets anvendelse til depression været off label, hvilket i høj grad begrænser dets adgang for de fleste deprimerede personer. Ketamin er fortsat off label til behandling af TRD, men administreres i hele USA af læger med forskellige specialer i ketaminklinikker, hvor det normalt administreres intravenøst og uden nogen konsekvent protokol.

Langtidsundersøgelser mangler for at kvantificere behandlingsvarighed, behandlingshyppighed, dosering og langtidssikkerhed. I en nylig publikation blev langtidstolerabiliteten overvåget hos 14 patienter, der fik fra 12 til 45 IV ketamininfusioner over en periode på 14 til 126 uger, uden at der blev rapporteret om væsentlige alvorlige langtidsbivirkninger.2

Esketamins historie: chiralitet og stereoisomeri

Alle proteiner, enzymer og receptorer er opbygget af en kernesekvens af aminosyrer. Da livet udviklede sig på vores planet, blev der foretaget et tilfældigt valg, når en aminosyre havde mindst ét kulstofatom med 4 ubeslægtede grupper tilknyttet – hvilket resulterede i en delmængde af aminosyrer med spejlvendte strukturer, hvoraf den ene findes i levende systemer og den anden ikke findes. Dette resulterer i fænomenet chiralitet, hvorved, når man ser på de tilknyttede grupper på kulstofatomet, de mindste til største grupper roterer enten med eller mod uret.

Mange lægemidler indeholder, når de syntetiseres, en 50:50-blanding af disse chirale forbindelser, og nogle lægemidler kan have mange chirale kulstofsteder. Afhængigt af arrangementet af disse 4 tilknyttede grupper på kulstofatomet klassificeres stoffet som enten “es” eller “S” for venstreroterende, eller “ar” eller “R” for højreroterende. Den almindelige analogi, der anvendes, er “handedness”. Selv om venstre hånd og højre hånd ved første øjekast ser identiske ud, kan de ikke overlappes. De er snarere spejlbilleder af hinanden. Hvis du havde en lås, der krævede din hånds 3-dimensionelle struktur for at åbne den, ville kun den ene hånd kunne fungere. Disse grundlæggende kemiske principper skaber fænomenet stereoisomeri, og i de fleste tilfælde binder “es”- eller “ar”-isomeren af et stof meget tættere og renere til den tilknyttede receptor.

Ketamin er en racemisk blanding, så når det syntetiseres, indeholder det 50 % esketamin og 50 % arketamin. Det er veletableret, at esketamin binder ca. 4 gange tættere til NMDA-glutamatreceptoren end arketamin. Begge molekyler har imidlertid relevante og betydelige virkninger på receptorer i den menneskelige hjerne. Hver isomer metaboliseres af leverenzymer, og nogle af metabolitterne bevarer chiralitet, mens andre ikke gør det. En forskningslitteratur i udvikling fortsætter med at udvide vores forståelse af forskellene mellem disse 2 isomerer, men der er stadig meget at lære.

Janssen, producenten af Spravato, valgte at udvikle sin intranasale spray med isomeren esketamin. I de indledende doseringsundersøgelser blev de IV-doser af esketamin bestemt, der var nødvendige for at opnå en lignende hurtigt indsættende virkning hos TRD-patienter som ved IV ketamin. Da disse serumkoncentrationer var fastlagt for esketamin, udviklede Janssen et intranasalt spraytilførselssystem til opnåelse af de samme koncentrationer for at muliggøre intranasal administration. På tidspunktet for FDA-godkendelsen af Spravato havde Janssen undersøgt det i 9 år og hos over 1700 patienter med TRD.

Rejsen til FDA-godkendelse af esketamin

Efter betydelig præklinisk forskning i esketamin og den vellykkede udvikling af et intranasalt spraytilførselssystem blev der gennemført fem kliniske fase 3-forsøg (tre kortvarige; to langvarige), der undersøgte esketamins virkning hos patienter med TRD. De esketamin-doser, der viste effekt, var 56 mg og 84 mg. Det primære kortvarige, randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede kliniske forsøg på 4 uger krævede, at patienter med etableret behandlingsresistent MDD, med mindst 2 fejlslagne tilstrækkelige antidepressive behandlinger i den aktuelle episode, skulle startes på et nyt antidepressivt middel (sertralin, escitalopram, venlafaxin XR eller duloxetin) samtidig med, at behandlingen med enten intranasal ketamin eller intranasal placebo påbegyndtes.

Personerne i dette forsøg var ret deprimerede med en gennemsnitlig Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS)-score på 37 på tidspunktet for randomiseringen. Desuden havde en tredjedel af undersøgelsesdeltagerne en historie med selvmordstanker. Det primære endepunkt i denne undersøgelse var ændringen i den samlede MADRS-score fra baseline til undersøgelsens afslutning på dag 28. På dag 1 i undersøgelsen blev forsøgspersonerne startet på et nyt oralt antidepressivt middel, som de fortsatte dagligt under hele undersøgelsen. Samtidig fik de enten esketaminspray eller placebospray to gange ugentligt i de 4 uger. 24 timer efter den første dosis esketamin var det meste af behandlingsforskellen i forhold til placebo blevet set. Fra 24 timer efter dosis til og med dag 28 fortsatte både esketamin- og placebogruppen med at forbedre sig. På dag 28 havde esketaminspray/oralt antidepressivt middel forbedret MADRS-scoren med gennemsnitligt 4 point (P = 0,02) sammenlignet med placebo spray/oralt antidepressivt middel.

Den anden undersøgelse var en langvarig vedligeholdelsesundersøgelse hos patienter med TRD, der begyndte med 16 ugers åben behandling med et nyt oralt antidepressivt middel sammen med esketamin i 16 uger. Esketamin blev administreret to gange ugentligt i de første 4 uger (induktionsfasen), ugentligt i de næste 4 uger og derefter ugentligt eller hver anden uge i de resterende 8 uger (12-ugers optimeringsfasen).

I uge 16 blev der identificeret to undergrupper: stabile remittere (en MADRS ≤ 12) eller stabile responders (≥ 50 % reduktion i MADRS-scoren på baseline). På dette tidspunkt, efter 16 uger med åben etiket esketaminspray/oralt antidepressivt middel, gik remittere og respondere ind i separate vedligeholdelsesfaser, som omfattede dobbeltblind, placebo spray-kontrolleret randomisering i op til 80 uger. Alle patienter blev behandlet med enten fleksibelt doseret esketaminspray (56 mg eller 84 mg) ugentligt eller hver anden uge eller placebospray ugentligt eller hver anden uge samt fortsatte med deres oprindelige åbne orale antidepressivum.

De stabile remittere på esketaminspray/oralt antidepressivum fik 51 % mindre tilbagefald end placebospray/oralt antidepressivum. De stabile responders på esketaminspray/oralt antidepressivt middel fik 70 % mindre tilbagefald end placebo spray/oralt antidepressivt middel.

På tidspunktet for FDA-godkendelsen var der indsamlet 1-års sikkerhedsdata for over 800 patienter, og en undergruppe af patienterne blev fortsat i åben vedligeholdelsesbehandling med esketaminspray/oralt antidepressivt middel i op til 96 uger. Janssen og FDA etablerede et REMS-program (Risk Evaluation and Mitigation Strategy) for at minimere alvorlige bivirkninger og for at minimere risikoen for misbrug af lægemidlet samt for at tilvejebringe en let tilgængelig database over al behandling med Spravato.

Spravato administreres til patienterne på REMS-certificerede klinikker, og lægemidlet leveres af REMS-certificerede apoteker. Patienter, der modtager Spravato, skal forblive i et overvåget miljø på sundhedsplejerskens klinik i 2 timer efter den nasale infusion. Dette giver mulighed for løbende overvågning af patienterne i den periode, hvor der er størst sandsynlighed for, at væsentlige bivirkninger (sedation, dissociation og forhøjet blodtryk) opstår. REMS-protokollen kræver, at patienten skal afholde sig fra at køre bil eller udføre komplekse opgaver indtil den følgende morgen efter en nats søvn. Der findes flere oplysninger på www.spravatohcp.com og i den FDA-godkendte indlægsseddel for Spravato.

Historien om virkningsmekanismen (MOA)

Ketamin, esketamin og arketamin kategoriseres alle som NMDA-glutamatreceptorantagonister, og på overfladen er dette en korrekt beskrivelse. I løbet af de sidste 2 årtier er der udviklet en imponerende litteratur, herunder in vitro-undersøgelser, dyreforsøg og undersøgelser på mennesker, herunder neuroimaging-undersøgelser af forsøgspersoner, der fik ketamin eller placebo. Selv om ketamin indeholder 50 % esketamin og 50 % arketamin, udviser hver af disse 3 formuleringer unikke farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaber, om end der er en betydelig overlapning. De bør dog ikke anses for at være indbyrdes udskiftelige. Der er mindst én sekundær metabolit, hydroxy-nor-ketamin, som har vist antidepressiv aktivitet hos mus; den synes at være relateret til dens nedstrømsvirkning, nemlig at den øger den neurotrofiske faktor i hjernen (BDNF). Størstedelen af den hidtidige forskning til forståelse af MOA er hidtil blevet udført på racemisk ketamin, som vil blive gennemgået kort.

En rimelig metafor for vores nuværende forståelse af ketamins MOA er den med de 6 forskere med bind for øjnene, som alle ubevidst placeres foran forskellige dele af en elefants krop og bliver bedt om at beskrive objektet foran dem. De beskriver hver især nøjagtigt deres forskellige observationer – elefantens ryg, ben, hale, snabel, øre og stødtand – og da de blev sat i et rum for at diskutere deres konklusioner, var hver enkelt forsker forvirret og forvirret over de andres resultater. Ligesom elefanten er ketamins MOA fortsat uklar for os, men der findes betydelige kliniske data, som vi håber en dag at kunne integrere i en omfattende forståelse.

Nedenfor følger en liste over formodede mekanismer, der kan bidrage til ketaminets antidepressive virkning:

– Direkte virkninger på den ionotrope NMDA-glutamatreceptor

– Virkninger på den ionotrope AMPA-glutamatreceptor

– Sekundær glutamatsynaptisk frigivelse fra interneuroner i diverse kredsløb

– Sekundære virkninger på GABA-interneuroner

– Aktivitet af den sekundære metabolit, hydroxy-nor-ketamin

– Hæmning af fosforylering af eukaryotisk elongationsfaktor 2 (eEF2)-kinase

– Øget ekspression af BDNF

– Øget ekspression af tropomyosinreceptorkinase B (TrKB)

– Aktivering af signalvejen mammalian target of rapamycin (mTOR)

– Hurtigt fald i størrelsen af amygdala og nucleus accumbens

– Hurtig stigning i størrelsen af hippocampus og præfrontal cortex

– For mig, den mest spændende del af ketaminhistorien er en voksende litteratur af neuroimaging-undersøgelser, der ser på strukturelle og funktionelle ændringer i hjernen (især hippocampus og præfrontal cortex) og øget global hjerneforbindelse, som i undersøgelser på mennesker observeres at forekomme inden for timer og dage efter en enkelt behandlingsdosis ketamin. Efterhånden som vi udredder mosaikken af forskningsdata, ser det ud til, at ketamin i sidste ende forbedrer hjernens konnektivitet med et tilhørende hurtigt fald i depressive symptomer, som synes at være et resultat af en række nedstrøms kaskader, der kulminerer i aktivering af mTOR, som spiller en primær rolle i synaptogenese. Bemærkelsesværdigt nok ser det ud til, at hjernens struktur ser ud til at omkoble i timer efter en enkelt dosis ketamin – pak din hjerne omkring det!

Jeg ville være efterladt ikke at nævne en undersøgelse offentliggjort i 2018, der antog, at opioidreceptorer spillede en primær rolle i ketamins antidepressive virkning.3 Williams og kolleger så på forbehandling med naltrexon, efterfulgt af IV-administration af ketamin. Deres undersøgelse havde et lille antal deltagere. Af de 30 voksne, der oprindeligt blev indskrevet i denne undersøgelse, gennemførte 12 protokollen for at muliggøre en foreløbig analyse fyldt med begrænsninger. To efterfølgende undersøgelser i 2019 viste ikke noget samspil mellem mu-opioidreceptoren og ketamins hurtigt virkende antidepressive virkning.4,5

Konklusion

Så har psykiatrien endelig krydset et nyt paradigme i behandlingen af TRD, idet glutamatsystemet er kommet med om bord for at slutte sig til moduleringen af monoaminsystemerne. Esketamin er den første i hvad vi håber vil være en lang liste af ikke-monoaminbaserede behandlinger, der kan bidrage til at forbedre livet og funktionen for de mange personer, der lider af TRD.

Oplysninger:

Dr. Miller oplyser, at han er medlem af Janssens Advisory Board og er med i talerbureauet for Spravato.

1. Berman RM, Cappiello A, Cappiello A, Anand A, et al. Antidepressive virkninger af ketamin hos deprimerede patienter. Biol Psychiatry. 2000;47;47:351-354.

2. Wilkinson ST, Katz RB, Toprak M, et al. Akutte og længerevarende resultater ved brug af ketamin som klinisk behandling på Yale Psychiatric Hospital. J Clin Psychiatry. 2018;79:pii:17m11731.

3. Williams NR, Heifets BD, Blasey C, et al. Svækkelse af antidepressive virkninger af ketamin ved opioidreceptorantagonisme. Am J Psychiatry. 2018;175;175:1205-1215.

4. Yoon G, Petrakis IL, Krystal JH. Forbindelse af kombineret naltrexon og ketamin med depressive symptomer i en sagsserie af patienter med depression og alkoholbrugsforstyrrelse. JAMA Psychiatry. 2019; 76:337-338.

5. Marton T, Barnes DE, Wallace A, et al. Samtidig brug af buprenorphin, metadon eller naltrexon hæmmer ikke ketaminens antidepressive aktivitet. Biol Psychiatry. March 26, 2019; Epub ahead of print. â