Fabrizio Viberti, Elisa Raveggi 03/04/2014

ACONITIN: HVOR GIFTIGT, HVOR SKADELIGT?

Aconitin er et giftstof, der produceres af Aconitum- planten.
Aconitum (også kendt som “giftens dronning”, aconit, munkehat, ulveurt, leopardurt, kvindeurt, djævlehjelm eller blå raket) er en slægt med over 250 arter af blomstrende planter, der tilhører familien Ranunculaceae. Disse flerårige urteagtige planter er hovedsagelig hjemmehørende i de bjergrige dele af den nordlige halvkugle og vokser på de fugtighedsbevarende, men veldrænende jorde i bjergegne. De fleste arter er yderst giftige og skal håndteres med forsigtighed.

ACONITIN

Aconitin, også kendt som acetylbenzoylaconitan, er et C19 norditerpenoid alkaloid. Dens molekylformel er C34H47NO112. Det har 3 hydrogenbindingsdonorer, 12 hydrogenbindingsacceptorer, 7,7 fleksible bindinger.
Aconitin hører til familien af aconitumalkaloider og er knap opløseligt i vand, men meget opløseligt i organiske opløsningsmidler som chloroform eller diethylether. Aconitin er også opløseligt i blandinger af alkohol og vand, hvis koncentrationen af alkohol er høj nok.
Aconitin syntetiseres af aconitum-planten via terpenoidbiosyntese fra methylerythritolphosphatvejen, der polymeriseres efter fosforylering.

HANDLINGSMÅDE

Aconitin interagerer med de spændingsstyrede natriumionkanaler.
Natriumionkanaler er heteromeriske glykoproteiner, der er bundet i membranen i celler i exciterbart væv, såsom muskler og neuroner. De er meget selektive for natriumioner, åbner hurtigt for at depolarisere membranen og lukker for at repolarisere membranen. Deres konformationsændringer er afgørende for frembringelsen af aktionspotentialet. Når de er åbne, tillader de ioner at strømme gennem plasmamembranen gennem deres porer.

I musklerne potenserer aconitin sammentrækninger. Det øger den glatte muskelmembranens permeabilitet for natriumioner, hvilket øger tilgængeligheden af calciumioner og dermed muskelsammentrækningen.

I neuronerne depolariserer aconitin både den præsynaptiske og den postsynaptiske membran ved at åbne spændingsstyret natriumionkanaler. Denne ændring i spændingen på tværs af membranen fører til en højere koncentration af calciumioner i den præsynaptiske axonterminal ved at åbne spændingsstyret calciumionkanaler. Indstrømningen af calciumioner kan stimulere eller øge frigivelsen af neurotransmittere. Både excitatoriske og hæmmende neurotransmittere kan frigives og være involveret i aconitins aktivitet på den postsynaptiske celle, ud over den direkte virkning på de postsynaptiske spændingsstyret natriumionkanaler.

Aconitin metaboliseres af cytokrom p450-isoenzymerne, hovedsageligt af CYP3A4, 3A5 og 2D6. CYP2C8 og 2C9 havde en mindre rolle for aconitinmetabolismen.

TOKSIKOLOGI

Kardiotoksicitet og neurotoksicitet af aconitin og beslægtede alkaloider skyldes deres virkning på de spændingsfølsomme natriumkanaler i cellemembranerne i exciterbare væv, herunder myokardiet, nerver og muskler. Som tidligere nævnt binder aconitin sig med høj affinitet til den åbne tilstand af de spændingsfølsomme natriumkanaler på sted 2 og forårsager derved en vedvarende aktivering af natriumkanalerne, som bliver refraktære over for excitation. Den elektrofysiologiske mekanisme for arytmiinduktion er udløst aktivitet som følge af forsinket efterdepolarisering og tidlig efterdepolarisering. De arytmogene egenskaber ved aconitin skyldes til dels dets kolinolytiske (antikolinergiske) virkninger, der formidles af vagusnerven. Aconitin har en positiv inotropisk virkning ved at forlænge natriumindstrømningen under aktionspotentialet. Det har hypotensive og bradykarde virkninger som følge af aktivering af den ventromediale kerne i hypothalamus. Gennem sin virkning på spændingsfølsomme natriumkanaler i axonerne blokerer aconitin den neuromuskulære transmission ved at nedsætte den fremkaldte kvantale frigivelse af acetylcholin. Aconitin, kan fremkalde kraftige sammentrækninger af ileum gennem acetylcholinfrigivelse fra de postganglionære kolinerge nerver.

Mærkbare symptomer opstår inden for få minutter efter indgift af en giftdosis aconitin. De første tegn er gastrointestinale. Der er en fornemmelse af brændende, prikkende og følelsesløs fornemmelse i munden og af brændende fornemmelse i maven. Døden indtræffer normalt, før der kan konstateres en bedøvende virkning på tarmen. Efter ca. en time kommer der kraftige opkastninger. Der følger snart en udtalt motorisk svaghed og kutane fornemmelser svarende til de ovenfor beskrevne. Pulsen og åndedrættet svigter støt, indtil døden indtræder som følge af kvælning. De vigtigste dødsårsager er refraktære ventrikulære arytmier og asystoli, og den samlede dødelighed på hospitalet er 5,5 %.

Behandlingen består i at tømme maven med sonde eller med et ikke-depressivt brækmiddel. De fysiologiske antidoter er atropin og digitalis eller strophanthin, som skal injiceres subkutant i maksimale doser. De historiske antidoter alkohol, stryknin og varme blev anvendt, dog med begrænset eller ingen succes.
Overstående beskrivelse af forgiftning er karakteristisk for en oral indgift. Forgiftning kan imidlertid opstå blot ved at plukke bladene uden at bære handsker; aconitintoxinet absorberes let gennem huden. Af praktisk erfaring kan man konstatere, at den saft, der siver fra elleve plukkede blade, vil give hjertesymptomer i et par timer. I dette tilfælde vil der ikke være nogen gastrointestinale virkninger. Der vil opstå prikkende kuldegysninger ved absorptionsstedet, som vil strække sig op ad armen til skulderen, hvorefter hjertet vil begynde at blive påvirket.

RECENT RESEARCHES

Aconitase er et jernholdigt enzym, der katalyserer en reaktion af betydning i tricarboxylsyrecyklussen: det er en nøgleaktør i den centrale vej for energiproduktion, idet det omdanner citrat til isocitrat.

Nylige undersøgelser har påvist en meget speciel form for hæmning af aconitin af aconitase fra svinehjerte. Hæmningen af aconitaseaktiviteten ved aconitin er fuldstændig ikke-kompetitiv. Hæmningskonstanten viser, at aconitin har en høj affinitet med aconitase. Hastighedskonstanten for hæmning og halveringstiden for aconitase
hæmning viser en høj specifik hæmning af enzymet med inhibitoren. Disse resultater tyder på en mulig molekylær årsag til de toksiske og farmakologiske virkninger, som aconitin har på forsøgsdyr.

PHARMACEUTISK ANVENDELSE

Homeopati anvender mange animalske, vegetabilske, mineralske og syntetiske stoffer i sine midler.
Homeopater bruger også behandlinger kaldet “nosoder” (fra græsk nosos, sygdom) fremstillet af syge, patologiske eller giftige produkter.
Også aconitum anvendes af homøopater, men da aconitin er meget giftigt, anbefales det ikke altid at bruge det. Aconits alkaloider har et snævert terapeutisk indeks, og alkaloidtypen og -mængden varierer alt efter art, høststed og hensigtsmæssig forarbejdning. Bearbejdning kan reducere alkaloidindholdet og/eller ændre alkaloidernes sammensætning, hvilket reducerer virkningen; der kan dog stadig forekomme forgiftning efter indtagelse af forarbejdede aconitrodfrugter.

I dyremodeller har aconitin og beslægtede forbindelser vist sig at besidde antiinflammatoriske og analgetiske egenskaber. Undersøgelser, der anvender mekaniske og termiske stimuli til at fremkalde smerte hos mus, har vist, at forarbejdet aconitumrod, der indgives oralt, ved subanalgetiske doser både delvist og dosisafhængigt hæmmer udviklingen af morfin-tolerance hos morfin-naive mus og vender allerede udviklet morfin-tolerance hos morfin-tolerante mus sammenlignet med placebo.

Der er beskrevet følgende farmakologiske virkninger af aconitumalkaloidet på mennesker:
* Analgetisk
* Antiinflammatorisk og antirheumatisk aktivitet
* Positive inotrope virkninger
* Regulering af neurologiske lidelser
Der foreligger dog kun begrænsede undersøgelser, og de fleste blev udført i Kina og Japan.

KURIOSITETER

-Aconitin blev brugt til at forgifte pilespidser eller pile med henblik på jagt, krigsførelse eller mord, især i Kina og Japan.

– “Nej, nej, nej, gå ikke til Lethe, vend ikke Wolf’s bane, stramt rodfæstet, for dens giftige vin, eller lad din blege pande blive kysset af natskygge, rubinrød drue af Proserpine…”
Selv den berømte digter John Keats kendte virkningerne og relevansen af medicinske urter. I sit digt “Ode on Melancholy” nævner han mange slags giftige planter, såsom Aconitum.

-Aconitum er velkendt fra gammel tid af landmænd, fordi den forårsagede adskillige kattedyrs død under græsning.

I 2004 døde den canadiske skuespiller Andre Noble af aconitinforgiftning. Han spiste ved et uheld noget munkesten, mens han var på vandretur med sin tante i Newfoundland.
I 2009 brugte Lakhvir Singh fra Feltham i det vestlige London aconitin til at forgifte maden hos sin eks-kæreste (som døde som følge af forgiftningen) og hans nuværende forlovede. Singh fik en livstidsdom for mordet)