Design studie
Provedli jsme tuto randomizovanou, otevřenou studii srovnávající léčbu metforminem s inzulinem v 10 novozélandských a australských městských porodnicích. Etické komise na všech místech studii schválily a účastníci poskytli písemný informovaný souhlas. Podrobnosti o designu studie byly publikovány jinde.24 Dr. Rowan ručí za integritu a úplnost údajů.
Studované osoby
Ženy mohly být zařazeny do studie, pokud jim bylo mezi 18 a 45 lety, byla u nich stanovena diagnóza gestačního diabetu podle kritérií Australasian Diabetes in Pregnancy Society (ADIPS)25 , byly těhotné s jedním plodem mezi 20. a 33. týdnem těhotenství, splňovaly obvyklá kritéria nemocnice pro zahájení léčby inzulinem a po intervenci životního stylu spočívající v radách o dietě a cvičení měly více než jedno měření glukózy v kapilární krvi vyšší než 5. V případě, že byly těhotné s jedním plodem mezi 20. a 33. týdnem těhotenství, byly zařazeny do studie.4 mmol na litr (97,2 mg na decilitr) po nočním lačnění nebo více než jedno dvouhodinové postprandiální měření glukózy v krvi nad 6,7 mmol na litr (120,6 mg na decilitr). Vylučovacími kritérii byly diagnóza diabetu před těhotenstvím, kontraindikace metforminu, anomálie plodu, těhotenská hypertenze, preeklampsie, růstová restrikce plodu a prasklé membrány.
Randomizace byla provedena s velikostí bloku čtyři a byla stratifikována podle místa a gestačního stáří (od 20. týdne do 27. týdne a 6 dnů nebo od 28. týdne do 33. týdne a 6 dnů). Všechna pracoviště se dohodla, že se budou snažit dosáhnout hladin kapilární glukózy doporučených ADIPS25 (hladina po nočním lačnění <5,5 mmol na litr ; 2hodinová postprandiální hladina <7,0 mmol na litr ), ačkoli několik pracovišť se snažilo dosáhnout nižších hladin.
Ženy získávaly předepsané léky v místních lékárnách. Metformin (Metomin na Novém Zélandu a Diaformin v Austrálii ) byl nasazen v dávce 500 mg jednou nebo dvakrát denně s jídlem a zvyšován, obvykle po dobu 1 až 2 týdnů, aby bylo dosaženo cílových hodnot glykémie až do maximální denní dávky 2500 mg. Pokud nebylo cílových hodnot dosaženo samotným metforminem, byl přidán inzulin. Podávání metforminu bylo ukončeno, pokud se objevily kontraindikace u matky (např. porucha funkce jater nebo ledvin nebo sepse) nebo omezení růstu plodu. Inzulín byl předepisován podle obvyklé praxe.
Sběr dat
Demografické a klinické údaje byly zaznamenány při zařazení do studie. Vzorky krve byly získány po nočním lačnění, aby bylo možné posoudit výchozí glykémii a zajistit, aby výsledky testů renálních a jaterních funkcí nevylučovaly použití metforminu. Glukóza, glykovaný hemoglobin a triglyceridy byly měřeny v místních laboratořích; glukóza byla měřena ve venózní plazmě metodou hexokinázy a glykovaný hemoglobin byl měřen metodami, které poskytovaly výsledky odpovídající výsledkům studie Diabetes Control and Complications Trial. Ženy prováděly měření glykémie doma pomocí glukometru MediSense; výsledky po nočním lačnění a dvouhodinové postprandiální výsledky byly staženy a přepsány do databáze. Ve 36. až 37. týdnu těhotenství byla opět měřena venózní plazmatická glukóza po nočním lačnění. Při porodu byly zaznamenány komplikace těhotenství, indikace k porodu, způsob porodu a neonatální komplikace.
Po zavázání pupečníku byla pupečníková krev odebrána do zkumavek obsahujících EDTA a do obyčejných zkumavek a odeslána ke zpracování do 10 minut po odběru nebo uložena na led ke zpracování do 90 minut. Po odstředění byly alikvoty o objemu 1 ml uloženy do mrazničky při teplotě -80 °C. Koncentrace inzulinu v séru byla měřena v jedné laboratoři pomocí automatického analyzátoru Roche Diagnostics Elecsys 2010 a inzulinové soupravy Elecsys 1010/2010 (č. 2017547). Ke každému vzorku byl před analýzou přidán stejný objem 25% polyetylenglykolu-6000 k precipitaci protilátek. Variační koeficienty koncentrace inzulinu byly 1,8 % při 1050 pmol na litr (175 mU na litr), 2,0 % při 330 pmol na litr (55 mU na litr) a 4,8 % při 38 pmol na litr (6 mU na litr).
Výsledky studie
Primárním výsledkem byl složený ukazatel neonatálních komplikací, jehož složky byly vybrány tak, aby odrážely důležité nežádoucí účinky vystavení plodu hyperglykémii matky, které mohou být léčbou modifikovány a přímo ovlivněny průchodem metforminu přes placentu.24 Složkami složeného výsledku byly novorozenecká hypoglykémie (dvě nebo více hodnot novorozenecké glykémie <2.6 mmol na litr ), dechová tíseň (potřeba alespoň čtyřhodinové dechové podpory pomocí doplňkového kyslíku, kontinuálního pozitivního tlaku v dýchacích cestách nebo přerušované přetlakové ventilace během prvních 24 hodin po porodu), potřeba fototerapie, porodní trauma (poranění dítěte při porodu, dokumentované jako lehké, pokud byly při porodu přítomny modřiny nebo odřeniny, které však byly odstraněny před 6. týdnem po porodu; zaznamenávána byla i závažnější poranění), 5minutové Apgarové skóre nižší než 7 nebo předčasný porod (<37 týdnů těhotenství). Novorozenci byli sledováni z hlediska hypoglykémie měřením hladiny glukózy v krvi do 2 hodin po narození a před každým krmením, dokud nebylo dosaženo po sobě jdoucích hodnot glukózy 2,6 mmol na litr (46,8 mg na decilitr) nebo vyšších. Hodnoty nižší než 2,6 mmol na litr a nižší než 1,6 mmol na litr (28,8 mg na decilitr) byly dokumentovány, stejně jako léčba hypoglykémie.
Mateřské hypertenzní komplikace byly diagnostikovány podle australských směrnic.26 Percentily porodní hmotnosti byly vypočteny pomocí přizpůsobeného kalkulátoru27 , který upravuje pohlaví a gestační věk dítěte, stejně jako výšku matky, hmotnost na počátku těhotenství, etnickou skupinu a paritu. Antropometrická měření novorozenců, včetně délky korunky a paty, délky korunky a zadečku, obvodu hlavy, obvodu hrudníku, obvodu břicha, obvodu střední a horní části paže, tloušťky kožní řasy tricepsu a tloušťky podlopatkové kožní řasy, byla získána do 48 hodin po porodu vyškoleným personálem.24 V prvním poporodním týdnu byl matkám zadán dotazník k posouzení přijatelnosti léčby.
Nežádoucí příhody byly hlášeny výboru pro monitorování údajů a bezpečnosti. Nežádoucí účinky léků a komplikace těhotenství byly dokumentovány při návštěvách kliniky a vyšetřovatelé byli informováni o hospitalizacích. Jako závažné nežádoucí příhody byly klasifikovány vrozené anomálie a příhody, které byly smrtelné, život ohrožující, spojené se závažným postižením nebo pracovní neschopností, vyžadovaly delší hospitalizaci (kromě hospitalizace související s očekávanými těhotenskými příhodami) nebo vyžadovaly závažný zásah k prevenci jiného závažného následku. Dalšími měřítky neonatálních komplikací bylo přijetí na novorozeneckou jednotku intenzivní péče 2. nebo 3. stupně, délka pobytu na novorozenecké jednotce intenzivní péče a diagnóza při propuštění z nemocnice. V případech, kdy bylo měřeno pH plodu v krvi ze skalpu nebo pupečníku, byla zaznamenána nejnižší hodnota. Sekundárními cílovými ukazateli byly tělesné složení matky a novorozence, kontrola glykémie matky, hypertenzní komplikace matky, glukózová tolerance matky v 6.-8. týdnu po porodu a přijatelnost léčby.
Statistická analýza
Předběžný odhad četnosti primárního výsledku byl 30 % (na základě místních údajů od žen, které byly léčeny inzulinem). Předpokládaná četnost jednotlivých složek byla 14 % pro hypoglykémii, 5 % pro dechovou tíseň, 5 % pro fototerapii, 1,5 % pro porodní poranění, méně než 1 % pro skóre podle Apgarové nižší než 7 a 15 % pro předčasný porod. Kojenci mohli splňovat jedno nebo více kritérií. Primárním cílem studie bylo vyloučit klinicky významný nárůst (z 30 % na 40 %) ve skupině s metforminem. K vyloučení významného rozdílu v obou směrech byly použity dvouvýběrové výpočty. Pro 80% sílu a 5% hladinu významnosti bylo zapotřebí 375 subjektů v každé skupině.
Údaje byly shrnuty jako četnosti nebo procenta pro kategoriální proměnné a jako průměry a směrodatné odchylky nebo mediány a mezikvartilové rozsahy pro spojité proměnné, v závislosti na rozdělení. Rozdíly mezi léčebnými skupinami byly porovnány pomocí chí-kvadrátu nebo Fisherova přesného testu pro kategoriální proměnné a dvouvýběrového t-testu nebo Mannova-Whitneyho testu pro spojité proměnné. Kromě srovnání mezi náhodně přidělenými skupinami byly zvlášť analyzovány údaje žen ve skupině s metforminem, které byly léčeny samotným metforminem, a žen, které dostávaly doplňkový inzulín, s vědomím, že se nejedná o randomizované podskupiny. Analýzy byly provedeny pomocí softwaru SAS, verze 9.1 pro Windows. Relativní rizika jsou uváděna s 95% intervaly spolehlivosti.
Byly provedeny dvě průběžné analýzy, které byly přezkoumány výborem pro monitorování údajů a bezpečnosti. Hodnoty P byly upraveny metodou Peto-Haybittle. Zkoušející měli být informováni, pokud byl zjištěn rozdíl v primárním výsledku mezi léčebnými skupinami o tři nebo více standardních odchylek.