Podívejte se na farmakodynamiku a prezentaci loperamidu včetně možného zneužití a souvisejícího chování pacientů.

Podívejte se na otázku odborníka: Jaká jsou nebezpečí zneužívání loperamidu?

Odpověď: Jaká jsou nebezpečí zneužívání loperamidu? Loperamid je agonista µ-opioidních receptorů, který je volně prodejný jako lék proti průjmu. Původně byl loperamid v roce 1977 zařazen do seznamu V amerického zákona o regulovaných látkách, ale v roce 1982 byl vyřazen ze seznamu a dostupný bez lékařského předpisu kvůli nízkému riziku vzniku fyzické závislosti.1 Loperamid má špatnou perorální biologickou dostupnost, rozsáhlý first-pass metabolismus prostřednictvím cytochromu P450 3A4 a 2C8 a neproniká hematoencefalickou bariérou, pravděpodobně díky P-glykoproteinovým efluxním transportérům.2 V doporučených dávkách (4 mg perorálně při akutním průjmu a následně 2 mg po každé řídké stolici; maximální denní dávka 8 mg/den bez předpisu, 16 mg/den na předpis) je loperamid považován za bezpečný a účinný. Produkce účinků podobných opiátům je vzácná a loperamid je považován za látku s nízkým potenciálem zneužívání.3-5 Při vyšších než doporučených dávkách však může vyvolat účinky na centrální nervový systém (CNS) a dávky až 50 až 300 mg mohou vyvolat euforii.6

Dosavadní výzkum zneužívání

Studie hodnotící úmyslné expozice loperamidu v letech 2010 až 2015 zaznamenala 91% nárůst hlášení úmyslné expozice loperamidu do Národního systému údajů o otravách (NPDS) z 201 v roce 2010 na 383 v roce 2015.3 Národní systém údajů o otravách naposledy zaznamenal 330 hlášení úmyslného užití loperamidu v jedné látce.7

Zneužívání a předávkování loperamidem, např. v dávkách 70 mg denně nebo vyšších, zvyšuje riziko nežádoucích účinků, jako je deprese CNS, respirační deprese a kardiální toxicita. Kardiální toxicita při předávkování může vést k život ohrožujícímu prodloužení QTc a QRS, torsades de pointes, Brugada syndromu, komorovým arytmiím a srdeční zástavě.6 V letech 2016 a 2018 vydal úřad FDA sdělení o bezpečnosti léčivých přípravků, která se zabývají zvýšeným počtem hlášení o kardiální toxicitě a vyzývají poskytovatele zdravotní péče, aby pacienty o tomto riziku informovali.8,9 Agentura vyzvala výrobce, aby používali blistrová balení nebo balení po jedné dávce.9

Další studie analyzovala více než 1 290 příspěvků z let 2005 až 2011 z internetového fóra, kde se diskutovalo o nelegálních drogách. Sedmdesát procent příspěvků se zabývalo užíváním loperamidu (včetně jeho značky nebo slangových výrazů) k samoléčbě odvykacích stavů po opioidech. Bylo zaznamenáno v průměru 70 mg loperamidu denně s odkazy na 100 mg až 200 mg denně. Dvacet pět procent příspěvků se zabývalo potenciálem loperamidu vyvolat euforické nebo analgetické účinky. Nebyla zaznamenána žádná zmínka o kardiální toxicitě.10 Vzhledem k potenciálu zneužití při samoléčbě při odvykání opioidů byl tento lék označován za „metadon chudých“.10,11

Kardiální toxicita, definovaná jako synkopa, bolest na hrudi, srdeční arytmie, kardiomegalie, tachykardie nebo hypotenze, se při zneužívání loperamidu objevuje v literatuře stále častěji. Byly hlášeny extrémní denní dávky (tj. 1200 mg), které byly spojeny s kardiotoxicitou.11 Přehled systému hlášení nežádoucích příhod FDA (FAERS) z let 1985 až 2016 identifikoval 48 případů závažných kardiálních nežádoucích příhod spojených s jeho užíváním. Dále byly hlášeny gastrointestinální, respirační a neurologické toxicity a úmrtí. Více než polovina těchto případů byla hlášena po roce 2010 a ve 22 případech se jednalo o zneužití léku. Medián denní dávky v této studii byl 250 mg/den s rozmezím 70 mg až 1600 mg denně.12

Publikovaných kazuistik také přibylo. Z přehledu zkoumajícího 54 kazuistik na PubMedu z let 1985-2016 vyplynulo, že 33 z těchto případů bylo publikováno v letech 2014-2016. Devatenáct z těchto případů hlásilo kardiovaskulární toxicitu, přičemž většina byla hlášena mezi lety 2014 a 2016. Z hlášených úmrtí bylo hlavním důvodem úmrtí ve sledovaném období použití loperamidu jako alternativy opioidů. Některé případy hlásily, že pacienti užívali až 400 mg denně. Ve 27 hlášených případech byla také významná porucha způsobená užíváním návykových látek.2

Interakce, předávkování &Chování pacientů

Všeobecná prezentace a léčba předávkování loperamidem je omezena na přehledy založené na zkušenostech a kazuistikách.1 Osoby, které zažily předávkování loperamidem, hlásily s obecnými příznaky, jako jsou závratě, mdloby, nereagování, dušnost a bušení srdce.13 Nejnovější sdělení FDA o bezpečnosti léčiv potvrzuje tyto potenciální účinky a doporučuje pacientům a spotřebitelům, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc.9

Lékaři by měli být upozorněni na osoby užívající léky, které mohou interagovat a zvyšovat plazmatické koncentrace.9 Loperamid je metabolizován cytochromem P450 3A4 a 2C8 a zároveň na něj působí efluxní transportéry P-glykoprotein. Mezi inhibitory P-glykoproteinu patří kortikosteroidy, chinidin, ketokonazol, inhibitory proteáz, antineoplastické léky, verapamil, fluoxetin a citalopram.2,6,11 Bylo zjištěno, že chinidin a ritonavir zvyšují plazmatické koncentrace loperamidu dvakrát až třikrát.6 Itrakonazol, grapefruitový džus, omeprazol, cimetidin a tonická voda jsou inhibitory CYP3A4, zatímco gemfibrozil je inhibitorem CYP2C8.2,6,11 Itrakonazol inhibuje CYP3A4 a P-glykoprotein, což může zvýšit plazmatickou koncentraci loperamidu 2,9krát, resp. 3,8krát.6

Zajímavá je kombinace loperamidu a léků, které mohou prodloužit QT interval, jako jsou antiarytmika třídy 1A nebo III, antibiotika (tj. moxifloxacin) a metadon. Metadon může být problematický nejen kvůli své náchylnosti k prodlužování QT intervalu, ale i pro své použití při detoxifikaci od zneužívání opioidů a léčbě bolesti.14 Někteří pacienti mohou zneužívat nebo zneužívají loperamid k dosažení euforie nebo léčbě odvykacího stavu po opioidech, zejména pokud nemají přístup k metadonu nebo opioidům a hledají levnou alternativu.2,10 Praktičtí lékaři by si měli být tohoto chování vědomi a měli by se snažit pacienty poučit a poskytnout jim nástroje nezbytné pro úspěch.

Podpůrná léčba je základem léčby předávkování loperamidem.1 U pacientů, kteří mají v anamnéze zneužívání opioidů nebo nedávné požití neznámých drog a u kterých se na EKG objeví nestabilní arytmie, prodloužený QTc nebo QRS a torsades de pointes, je třeba v diferenciální diagnostice zvážit předávkování loperamidem. Akutně lze zkusit podat aktivní uhlí, pokud se tak stane do 2 až 4 hodin po požití. Naloxon, použitý při respirační depresi v nejnižší účinné dávce, může zvrátit toxicitu související s opioidy.1,2,6,11,13,15

Shrnutí

Zneužívání loperamidu se dostává do popředí. Jedinci mohou užívat velké dávky k dosažení euforie nebo k samoléčbě odvykání opioidů, avšak s rizikem kardiální toxicity, respirační deprese a smrti. Pacienti mohou užívat další léky nebo látky, které zvyšují plazmatické koncentrace. Projevy předávkování loperamidem mohou být obecné a je třeba je odlišit. Přestože existují informace o léčbě a prevalenci zneužívání a předávkování loperamidem, je třeba mít k dispozici důkazy vyšší kvality. Vzhledem k tomu, že opioidová krize je velmi medializovaná a FDA dostává více hlášení o zneužívání, je důležité, aby si poskytovatelé zdravotní péče byli této problematiky vědomi. Vzdělávání pacientů, identifikace chování vedoucího ke zneužívání a zneužívání, vhodná preskripce a podpora jsou klíčem k prevenci zbytečné toxicity a poškození.

1. Wu PE, Juurlink DN. Klinický přehled: Toxicita loperamidu. Ann Emerg Med. 2017;70(2):245-252.
2. Miller H, Panahi L, Tapia D, Tran A, Bowman JD. Zneužívání a zneužívání loperamidu. J Am Pharm Assoc. 2017;57(2S):S45-S50.
3. Vakkalanka JP, Charlton NP, Holstege CP. Epidemiologické trendy v užívání a zneužívání loperamidu. Ann Emerg Med. 2017;69(1):73-78.
4. Eggleston W, Marraffa JM, Stork CM, et al. Notes from the Field: Srdeční dysrytmie po zneužití loperamidu – New York, 2008-2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2016;18;65(45):1276-1277.
5. Lasoff DR, Koh CH, Corbett B, et al. Loperamide Trends in Abuse and Misuse Over 13 Years: 2002-2015. Pharmacother. 2017;37(2):249-253.
6. Loperamid . Morgantown, WV: Mylan Pharmaceuticals Inc; listopad 2016.
7. Gummin DD, Mowry JB, Spyker DA, et al. 2016 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers‘ National Poison Data System (NPDS): 34th Annual Report. Clin Toxicol (Phila). 2017;55(10):1072-1252.
8. FDA. Sdělení o bezpečnosti léčiv: FDA varuje před závažnými srdečními problémy při podávání vysokých dávek léku proti průjmu loperamidu (Imodium), a to i v důsledku zneužívání a nesprávného užívání.
9. FDA. 7. června 2016. Sdělení o bezpečnosti léčivých přípravků: Imodium (loperamid) pro volně prodejné použití: Sdělení o bezpečnosti léčiv – FDA omezuje balení s cílem podpořit bezpečné používání. January 30, 2018.
10. Daniulaityte R, Carlson R, Falck R, et al. „I just wanted to tell you that loperamide WILL WORK“: a web-based study of extra-medical use of loperamide. Drug Alcohol Depend. 2013;130(0):241-244.
11. Schifano F, Chiappini S, Corkery JM, Guirguis A. Abuse of prescription drugs in the context of novel psychoactive substances (NPS): Systematický přehled. Brain Sci. 2018;8(4):E73.
12. Swank KA, Wu E, Kortepeter C, et al. Adverse event detection using the FDA post-marketing drug safety surveillance system: Kardiotoxicita spojená se zneužíváním a nesprávným užíváním loperamidu. J Am Pharm Assoc. 2017;57(2S):S63-S67.
13. Odborný zdroj, Zneužívání a zneužívání loperamidu. Dopis lékárníka/předpisovatele. July 2016.
14. Dolophine (Methadone Hydrochloride Tablets) . Eatontown, NJ: West-Ward Pharmaceuticals Corp; únor 2018.
15. VandenHoek TL, Morrison LJ, Shuster M, et al. American Heart Association guidelines for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care science. Circulation (Supp). 2010;18(3).

.