Příběh ketaminu

Ketamin objevil chemik Calvin Stevens v roce 1962. Poté, co studie na zvířatech prokázaly anestetický účinek ketaminu, byl v roce 1964 zkoumán na lidech. Jakmile se ketamin ukázal jako účinné disociativní anestetikum, byl v roce 1970 schválen Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv. Na rozdíl od mnoha jiných anestetik vykazoval ketamin vlastnosti, které byly výhodné v akutních traumatických situacích – konkrétně nezpůsoboval respirační depresi a hypotenzi – a ukázalo se, že je docela užitečný pro zraněné vojáky během války ve Vietnamu. Od té doby se v medicíně nadále používá k navození a udržení anestezie, často v kombinaci s dalšími léky. Kromě toho se ketamin běžně používá ve veterinární anestezii a v chirurgii koní se používá jako prostředek první volby. V roce 2000 Berman a jeho kolegové1 z Yaleovy univerzity zaznamenali významný antidepresivní účinek během 72 hodin, kdy bylo 7 depresivních jedinců léčeno intravenózním ketaminem v kontrastu s placebem s fyziologickým roztokem.

Tento rychle působící antidepresivní účinek ketaminu byl zopakován v mnoha studiích a vedl ke značnému vzrušení v psychiatrické komunitě z možnosti nového mechanismu účinku při léčbě deprese. Až do letošního schválení esketaminu FDA pro TRD měla všechna ostatní antidepresiva schválená FDA – monoterapie a augmentační látky – společný mechanismus účinku, který působil na monoaminový systém, včetně neurotransmiterů serotoninu, noradrenalinu a dopaminu.

Monoaminová hypotéza deprese pochází z roku 1952, kdy bylo prokázáno, že reserpin (používaný k léčbě hypertenze) i iproniazid (používaný k léčbě tuberkulózy) zvyšují hladiny monoaminů serotoninu, noradrenalinu a dopaminu v mozku a současně léčí příznaky deprese. Nakonec byl iproniazid v roce 1958 schválen Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv jako naše první antidepresivum a v roce 1959 následoval imipramin. Přestože tato i všechna následující antidepresiva vykazovala klinickou účinnost při léčbě deprese, k dosažení zlepšení často dochází až po 2 až 8 týdnech. Proto pozorování v roce 2000, že ketamin zřejmě snižuje depresivní příznaky do 72 hodin od první léčby, bylo skutečnou a vítanou změnou paradigmatu.

Následovala exploze výzkumu ketaminu a jeho 2 izomerů, esketaminu a arketaminu. Při vyhledávání v databázi PubMed (12. dubna 2019; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) bylo za posledních 5 let publikováno 4669 článků s hledaným slovem „ketamin“. Ačkoli je ketamin od roku 1970 schválen FDA jako anestetikum, jeho použití u deprese je off label, což značně omezuje jeho dostupnost pro většinu depresivních jedinců. Ketamin zůstává pro léčbu TRD off label, ale je podáván po celých USA lékaři různých specializací v ketaminových klinikách, kde je obvykle podáván intravenózně a bez jednotného protokolu.

Dlouhodobé studie, které by kvantifikovaly délku léčby, frekvenci léčby, dávkování a dlouhodobou bezpečnost, chybí. Nedávná publikace však sledovala dlouhodobou snášenlivost u 14 pacientů, kteří dostali 12 až 45 intravenózních infuzí ketaminu po dobu 14 až 126 týdnů, přičemž nebyly hlášeny žádné významné dlouhodobé závažné nežádoucí účinky.2

Příběh esketaminu: chiralita a stereoizomerie

Všechny bílkoviny, enzymy a receptory jsou sestaveny ze základní sekvence aminokyselin. Jak se na naší planetě vyvíjel život, došlo k náhodnému výběru vždy, když aminokyselina měla alespoň jeden atom uhlíku s připojenými 4 nepříbuznými skupinami – výsledkem je podskupina aminokyselin se zrcadlovou strukturou, z nichž jedna se vyskytuje v živých systémech a druhá chybí. Výsledkem je jev chirality, kdy při pohledu na připojené skupiny na atomu uhlíku rotují nejmenší až největší skupiny buď ve směru, nebo proti směru hodinových ručiček.

Mnoho léčiv při syntéze obsahuje směs těchto chirálních sloučenin v poměru 50:50 a některá léčiva mohou mít mnoho chirálních uhlíkových míst. V závislosti na uspořádání těchto 4 připojených skupin na atomu uhlíku se léčivo klasifikuje buď jako „es“ nebo „S“ pro levotočivé, nebo „ar“ nebo „R“ pro pravotočivé. Běžně se používá analogie „handedness“. Ačkoli levá a pravá ruka vypadají na první pohled stejně, nelze je na sebe klást. Jsou to spíše zrcadlové obrazy jeden druhého. Kdybyste měli zámek, který by k otevření vyžadoval trojrozměrnou strukturu vaší ruky, fungovala by pouze jedna ruka. Tyto základní chemické principy vytvářejí fenomén stereoizomerie a ve většině případů se „es“ nebo „ar“ izomer drogy váže mnohem těsněji a čistěji na přidružený receptor.

Ketamin je racemická směs, takže při syntéze obsahuje 50 % esketaminu a 50 % arketaminu. Je dobře známo, že esketamin se váže přibližně 4krát těsněji na NMDA-glutamátový receptor než arketamin. Obě molekuly však mají relevantní a významné účinky na receptory v lidském mozku. Každý izomer je metabolizován jaterními enzymy a některé metabolity si zachovávají chiralitu, zatímco jiné nikoli. Rozvíjející se výzkumná literatura stále rozšiřuje naše chápání rozdílů mezi těmito 2 izomery, ale stále ještě zbývá mnoho poznatků.

Janssen, výrobce přípravku Spravato, se rozhodl vyvinout svůj intranazální sprej s izomerem esketaminem. Počáteční studie dávkování určily intravenózní dávky esketaminu potřebné k dosažení podobné účinnosti s rychlým nástupem u pacientů s TRD jako u intravenózního ketaminu. Jakmile byly tyto sérové koncentrace esketaminu stanoveny, vyvinula společnost Janssen systém intranazálního spreje pro dosažení stejných koncentrací umožňující intranazální podání. V době schválení přípravku Spravato FDA jej společnost Janssen studovala 9 let a u více než 1700 pacientů s TRD.

Cesta ke schválení přípravku esketamin FDA

Po významném preklinickém výzkumu esketaminu a úspěšném vývoji systému intranazálního podání ve spreji bylo dokončeno pět klinických studií fáze 3 (tři krátkodobé; dvě dlouhodobé) zkoumajících účinnost esketaminu u pacientů s TRD. Dávky esketaminu, které prokázaly účinnost, byly 56 mg a 84 mg. Primární krátkodobá, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná 4týdenní klinická studie vyžadovala, aby pacientům s prokázanou MDD rezistentní na léčbu, u nichž v současné epizodě selhaly nejméně 2 adekvátní antidepresivní léčby, bylo současně se zahájením léčby intranazálním ketaminem nebo intranazálním placebem zahájeno podávání nového antidepresiva (sertralin, escitalopram, venlafaxin XR nebo duloxetin).

Subjekty v této studii byly značně depresivní, s průměrným skóre na Montgomeryho-Asbergově stupnici hodnocení deprese (MADRS) 37 v době randomizace. Třetina účastníků studie měla navíc v anamnéze sebevražedné myšlenky. Primárním cílovým ukazatelem této studie byla změna celkového skóre MADRS od výchozího stavu do konce studie ve 28. dni. První den studie byla účastníkům studie nasazena nová perorální antidepresiva, v jejichž užívání pokračovali denně po celou dobu studie. Současně dostávali dvakrát týdně po dobu 4 týdnů buď esketamin ve spreji, nebo placebo ve spreji. Do 24 hodin po první dávce esketaminu se projevila většina rozdílů v léčbě oproti placebu. Od 24 hodin po podání dávky až do 28. dne se stav obou skupin, jak esketaminové, tak placebové, nadále zlepšoval. Ve 28. dni esketamin ve spreji/perorální antidepresivum zlepšilo skóre MADRS v průměru o 4 body (P = ,02) ve srovnání s placebem ve spreji/perorálním antidepresivem.

Druhou studií byla dlouhodobá udržovací studie u pacientů s TRD, která začala 16 týdny otevřené léčby novým perorálním antidepresivem spolu s esketaminem. Esketamin byl podáván dvakrát týdně po dobu prvních 4 týdnů (indukční fáze), týdně po dobu dalších 4 týdnů a poté týdně nebo dvoutýdenně po dobu zbývajících 8 týdnů (12týdenní optimalizační fáze).

V 16. týdnu byly identifikovány dvě podskupiny: stabilní remitenti (MADRS ≤ 12) nebo stabilní respondenti (≥ 50% snížení výchozího skóre MADRS). V tomto okamžiku, po 16 týdnech otevřeného podávání esketaminového spreje/orálního antidepresiva, vstoupili remitenti a respondenti do samostatných udržovacích fází, které zahrnovaly dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou randomizaci spreje po dobu až 80 týdnů. Všichni pacienti byli léčeni buď flexibilně dávkovaným esketaminem ve spreji (56 mg nebo 84 mg) týdně nebo každý druhý týden, nebo placebem ve spreji týdně nebo každý druhý týden, stejně jako pokračovali v užívání původního otevřeného perorálního antidepresiva.

Stabilní remitenti na esketamin ve spreji/orálním antidepresivu relabovali o 51 % méně než na placebu ve spreji/orálním antidepresivu. Stabilní remitenti na esketaminovém spreji/orálním antidepresivu relabovali o 70 % méně než placebo sprej/orální antidepresivum.

V době schválení FDA byly shromážděny jednoleté údaje o bezpečnosti u více než 800 pacientů a podskupina pacientů pokračovala v otevřené udržovací léčbě esketaminovým sprejem/orálním antidepresivem po dobu až 96 týdnů. Společnost Janssen a FDA zavedly program REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy) s cílem minimalizovat závažné nežádoucí účinky a minimalizovat možnost zneužití léku a také zajistit snadno dostupnou databázi veškeré léčby přípravkem Spravato.

Přípravek Spravato je pacientům podáván na klinikách s certifikací REMS a lék je poskytován lékárnami s certifikací REMS. Pacienti, kteří dostávají přípravek Spravato, musí zůstat pod dohledem na klinice poskytovatele zdravotní péče po dobu 2 hodin po podání infuze do nosu. To umožňuje průběžné sledování pacientů v období, kdy je nejpravděpodobnější výskyt významných nežádoucích účinků (sedace, disociace a zvýšený krevní tlak). Protokol REMS vyžaduje, aby se pacient zdržel řízení nebo vykonávání jakýchkoli složitých činností až do následujícího rána, po nočním spánku. Více informací je k dispozici na www.spravatohcp.com a v příbalové informaci k přípravku Spravato schválené FDA.

Příběh mechanismu účinku (MOA)

Ketamin, esketamin a arketamin jsou zařazeny do kategorie antagonistů NMDA glutamátových receptorů a na první pohled je to přesný popis. Za poslední dvě desetiletí se vyvinula impozantní literatura zahrnující studie in vitro, studie na zvířatech a studie na lidech, včetně neurozobrazovacích studií subjektů, kterým byl podáván ketamin nebo placebo. Ačkoli ketamin obsahuje 50 % esketaminu a 50 % arketaminu, každý z těchto 3 preparátů vykazuje jedinečné farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti, i když se značně překrývají. Neměly by však být považovány za zaměnitelné. Existuje přinejmenším jeden sekundární metabolit, hydroxy-nor-ketamin, který u myší prokázal antidepresivní aktivitu; zdá se, že souvisí s jeho následným účinkem spočívajícím ve zvýšení neurotrofického faktoru odvozeného od mozku (BDNF). Většina dosavadního výzkumu zaměřeného na pochopení MOA byla provedena na racemickém ketaminu, který bude stručně zhodnocen.

Rozumnou metaforou pro naše současné chápání MOA ketaminu je metafora 6 vědců se zavázanýma očima, kteří jsou všichni nevědomky postaveni před různé části sloního těla a mají popsat objekt před sebou. Každý z nich přesně popsal svá různá pozorování – sloní hřbet, nohu, ocas, chobot, ucho a kel – a když byli umístěni do místnosti, aby diskutovali o svých závěrech, každý z vědců byl zmatený a zmatený zjištěními ostatních. Stejně jako slon, i účinek ketaminu pro nás zůstává nepolapitelný, ale existují významné klinické údaje, které, jak doufáme, se jednoho dne podaří začlenit do komplexního porozumění.

Následuje seznam předpokládaných mechanismů, které mohou přispívat k antidepresivnímu účinku ketaminu:

– přímé účinky na glutamátový ionotropní receptor NMDA

– účinky na glutamátový ionotropní receptor AMPA

– sekundární uvolňování glutamátu ze synaptických interneuronů v různých okruzích

– sekundární účinky na interneurony GABA

– aktivita sekundárního metabolitu, hydroxy-nor-ketaminu

– Inhibice fosforylace kinázy eukaryotického elongačního faktoru 2 (eEF2)

– Zvýšená exprese BDNF

– Zvýšená exprese tropomyosinové receptorové kinázy B (TrKB)

– Inhibice fosforylace kinázy eukaryotického elongačního faktoru 2 (eEF2)

– Inhibice fosforylace kinázy eEF2

– Inhibice fosforylace kinázy eEF2 Aktivace signální dráhy mammalian target of rapamycin (mTOR)

– Rychlé zmenšení velikosti amygdaly a nucleus accumbens

– Rychlé zvětšení velikosti hipokampu a prefrontální kůry

Pro mě, nejzajímavější částí příběhu o ketaminu je rostoucí literatura neurozobrazovacích studií zabývajících se strukturálními a funkčními změnami mozku (zejména hipokampu a prefrontální kůry) a zvýšením globální mozkové konektivity, které jsou pozorovány ve studiích na lidech a k nimž dochází během několika hodin a dní po podání jedné léčebné dávky ketaminu. Když rozplétáme mozaiku výzkumných dat, ukazuje se, že ketamin v konečném důsledku zlepšuje konektivitu mozku a s tím spojený rychlý pokles depresivních příznaků, který se zdá být důsledkem řady navazujících kaskád, jež vrcholí aktivací mTOR, který hraje primární roli v synaptogenezi. Pozoruhodné je, že struktura mozku se zřejmě přepojí během několika hodin po podání jediné dávky ketaminu – zabalte si mozek!“

Bylo by nedbalé nezmínit studii publikovanou v roce 2018, která předpokládá, že primární roli v antidepresivním účinku ketaminu hrají opioidní receptory.3 Williams a jeho kolegové se zabývali předběžnou léčbou naltrexonem, po níž následovalo intravenózní podání ketaminu. Jejich studie měla malý počet účastníků. Z 30 dospělých, kteří byli do této studie původně zařazeni, dokončilo protokol 12, což umožnilo provést průběžnou analýzu plnou omezení. Dvě následné studie v roce 2019 neprokázaly žádnou souhru mezi mu-opioidním receptorem a rychle působícím antidepresivním účinkem ketaminu.4,5

Závěr

Psychiatrie tedy konečně překročila hranice nového paradigmatu v léčbě TRD a zapojila glutamátový systém do modulace monoaminových systémů. Esketamin je první z toho, co, jak doufáme, bude dlouhým seznamem léčebných postupů, které nebudou založeny na monoaminech a pomohou zlepšit život a fungování mnoha jedinců trpících TRD.

Zveřejněné informace:

Dr. Miller uvádí, že je členem poradního sboru společnosti Janssen a členem Speaker’s Bureau společnosti Spravato.

1. Esketamin je prvním lékem, který pomůže zlepšit život a fungování mnoha jedinců trpících TRD. Berman RM, Cappiello A, Anand A, et al. Antidepresivní účinky ketaminu u pacientů s depresí. Biol Psychiatry. 2000;47:351-354.

2. Wilkinson ST, Katz RB, Toprak M, et al. Akutní a dlouhodobé výsledky použití ketaminu jako klinické léčby v Psychiatrické nemocnici Yale. J Clin Psychiatry. 2018;79:pii:17m11731.

3. Williams NR, Heifets BD, Blasey C, et al. Attenuation of antidepressant effects of ketamine by opioid receptor antagonism. Am J Psychiatry. 2018;175:1205-1215.

4. Yoon G, Petrakis IL, Krystal JH. Asociace kombinované aplikace naltrexonu a ketaminu s depresivními symptomy v souboru pacientů s depresí a poruchou způsobenou užíváním alkoholu. JAMA Psychiatry. 2019; 76:337-338.

5. Marton T, Barnes DE, Wallace A, et al. Současné užívání buprenorfinu, metadonu nebo naltrexonu neinhibuje antidepresivní aktivitu ketaminu. Biol Psychiatry. March 26, 2019; Epub ahead of print. â