US Pharm. 2015;40(12):HS5-HS11.
ABSTRACT: La cirrosis es un diagnóstico heterogéneo que afecta a la función hepática, incluyendo el metabolismo y la eliminación de los medicamentos, pero el efecto exacto sigue sin estar claro. Existen conceptos erróneos y una importante variabilidad en la práctica entre los profesionales sanitarios con respecto al uso de analgésicos en pacientes con disfunción hepática. Basándose en los limitados datos de seguridad y eficacia, el paracetamol es el analgésico preferido en los pacientes con enfermedad hepática que no beben activamente, y se puede dosificar hasta 2 ó 3 g/día. Deben evitarse los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) debido a sus efectos adversos de insuficiencia renal, retención de líquidos y aumento del riesgo de hemorragia. Los opiáceos deben utilizarse con precaución e iniciarse con productos de liberación inmediata a dosis bajas con intervalos prolongados y una estrecha vigilancia. Todos los analgésicos deben ser titulados cuidadosamente para lograr un alivio del dolor seguro y adecuado en pacientes con deterioro hepático.
La cirrosis se define como una fibrosis hepática permanente secundaria a un daño o lesión. Es un diagnóstico heterogéneo, que da lugar a diversos grados de formación de nódulos, disfunción de órganos, complicaciones y una morbilidad y mortalidad significativas. Las causas de la cirrosis incluyen el abuso de alcohol, la hepatitis B y C, el cáncer y la esteatohepatitis no alcohólica.1 La «enfermedad hepática crónica y la cirrosis» como diagnóstico principal representaron más de 101.000 ingresos hospitalarios en 2010.2 En 2013, se informó de que era una de las principales causas de muerte en personas de 25 a 64 años, y la duodécima causa de muerte para todas las edades, dando lugar a más de 36.000 muertes.2
Desgraciadamente, estas cifras pueden estar subestimadas debido a las limitaciones de los criterios de diagnóstico de los códigos de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE), que no tienen en cuenta las complicaciones relacionadas con la cirrosis. Un estudio sugiere que las muertes relacionadas con el hígado pueden ser hasta el doble de lo que informan actualmente los CDC.3
Los profesionales sanitarios están familiarizados con el papel vital del hígado en el metabolismo y la eliminación de muchos fármacos. La cirrosis puede conducir al desarrollo de derivaciones portohepáticas, lo que en última instancia disminuye el metabolismo de primer paso que se produce con muchos medicamentos orales. La disminución de la producción de albúmina también puede dar lugar a un aumento de las concentraciones de fármacos libres de medicamentos altamente ligados a las proteínas. En general, se cree que a medida que la disfunción hepática progresa, la eliminación de los fármacos se ve afectada; sin embargo, los pacientes con hepatitis crónica o cáncer hepático, en ausencia de cirrosis, pueden tener sólo un pequeño cambio en el aclaramiento de los fármacos.4 Sigue sin estar claro hasta qué punto la cirrosis afecta a la disposición de los fármacos.
Mientras que ciertos medicamentos tienen parámetros específicos de ajuste renal, los ajustes de dosis hepáticos pueden no estar fácilmente disponibles. Muchos estudios han evaluado la farmacocinética y los niveles séricos de analgésicos de los pacientes, que no se correlacionan necesariamente con la respuesta del paciente. Otros estudios disponibles se han centrado principalmente en la hepatitis C, aunque muchos pacientes desarrollan disfunción hepática y cirrosis secundaria a otras causas. Las puntuaciones de Child-Pugh, que no suelen calcularse en la práctica, suelen orientar la dosificación, pero las recomendaciones resultantes pueden seguir siendo vagas sin una orientación clara para su aplicación clínica. El manejo de los pacientes puede complicarse aún más por el deterioro renal concomitante, ya sea relacionado con la enfermedad hepática, como el síndrome hepatorrenal, o con otra causa.4
Uso de analgésicos en la cirrosis
El manejo del dolor es a menudo un reto para los profesionales sanitarios, pero sigue siendo un componente muy importante a la hora de proporcionar una atención de calidad al paciente y es un factor común en la satisfacción del mismo.5 Se ha detectado una alta prevalencia de dolor entre los pacientes con enfermedad hepática crónica, que oscila entre el 32% y el 77%.6-8 Se ha descubierto que el dolor y los regímenes de dolor basados en opiáceos son predictores significativos de la utilización de la asistencia sanitaria entre los pacientes con enfermedad hepática.8
Una revisión retrospectiva descubrió que el 77% de los pacientes previos a un trasplante de hígado (n = 108) informaron de que sufrían dolor corporal, y más de un tercio indicaron que lo sufrían en varias localizaciones.7 El dolor supuestamente afectaba al trabajo, el sueño, la movilidad, el apetito, el disfrute y el estado de ánimo. Aproximadamente el 90% declaró haber recibido tratamiento farmacológico; sin embargo, sólo el 33% percibió alivio. Se prescribieron opioides de acción corta en el 40% de los casos, y el 32% de los pacientes declararon que se les habían recetado cinco o más analgésicos. Los autores concluyeron que el dolor en los pacientes con enfermedad hepática terminal (EHE) es muy común, impacta en la funcionalidad y a menudo está infratratado, a pesar de las numerosas terapias farmacológicas prescritas.7
Se sugirió que la polifarmacia es un enfoque común para el tratamiento del dolor, posiblemente debido a que los prescriptores excesivamente cautelosos utilizan dosis muy bajas de varios medicamentos en lugar de una titulación cuidadosa y la optimización de menos agentes.7 La polifarmacia aumenta los costes, complica la comprensión de la eficacia de los agentes, crea duplicaciones terapéuticas y aumenta el riesgo inherente de las interacciones entre medicamentos y los efectos adversos. El tratamiento del dolor en la cirrosis presenta un área compleja de la farmacoterapia con consideraciones únicas de la fisiopatología hepática alterada y un fino equilibrio entre el alivio adecuado del dolor y la evitación de posibles efectos adversos significativos.7
Acetaminofén
Se cree comúnmente que el acetaminofén debe evitarse en los pacientes con disfunción hepática debido a su conocido riesgo de hepatotoxicidad en sobredosis. Este riesgo está directamente relacionado con la saturación de otras vías metabólicas y el agotamiento de las reservas de glutatión (GSH).5 Aproximadamente el 5% del paracetamol es metabolizado por las enzimas CYP450 (predominantemente la 2E1, así como la 1A3 y la 3A4) en el metabolito reactivo N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI). En presencia de GSH, la NAPQI se conjuga y se excreta por vía renal. Cuando no se dispone de GSH, la NAPQI se acumula y provoca la necrosis y apoptosis de los hepatocitos.
Los alcohólicos pueden desarrollar una inducción del CYP2E1 debido a la ingestión crónica de alcohol y tener niveles de GSH disminuidos por la malnutrición. Estos cambios fisiológicos pueden hacer que estos pacientes tengan un mayor riesgo de sufrir una lesión hepática inducida por acetaminofeno. En consecuencia, existe la preocupación de que todos los pacientes con cirrosis tengan niveles más bajos de GSH y un mayor riesgo de hepatotoxicidad con el paracetamol. Aunque se ha documentado una vida media prolongada en los pacientes con cirrosis, no se dispone de estudios prospectivos a largo plazo para evaluar la seguridad del paracetamol. Algunos estudios sugieren que la lesión hepática es rara con una dosis adecuada y que el paracetamol se tolera bien en la enfermedad hepática crónica estable hasta 4 g/día, sin evidencia de aumento de la actividad del CYP o de agotamiento crítico de las reservas de GSH.5,9,10
Según la opinión de los expertos, se recomiendan dosis diarias totales de paracetamol de 2 a 3 g para su uso a corto y largo plazo en pacientes cirróticos que no beben alcohol de forma activa.4,5 En contra de la creencia común, el paracetamol se considera el agente preferido en la disfunción hepática cuando se mantiene dentro de un límite de dosis diaria total, pero debe evitarse en los pacientes que beben activamente alcohol.4,11,12 El paracetamol intravenoso está contraindicado en el deterioro hepático grave y en la enfermedad hepática activa grave.13
Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
En los pacientes cirróticos, se esperan alteraciones en el metabolismo y la biodisponibilidad con los AINE debido al importante metabolismo del CYP y la unión a proteínas.5 Sin embargo, la preocupación para los pacientes con cirrosis se refiere principalmente a los efectos fisiológicos de los AINE. Estos fármacos inhiben la síntesis de prostaglandinas, lo que provoca una disminución del flujo sanguíneo renal y de la tasa de filtración glomerular (TFG), así como un deterioro de la excreción renal de sodio y agua, lo que puede agravar la ascitis y aumentar el riesgo de síndrome hepatorrenal en los pacientes con cirrosis.4 Se sabe que los AINE provocan irritación, ulceración y perforación gastrointestinal y aumentan el riesgo general de hemorragia de los pacientes debido a la inhibición de la producción de tromboxano A2 en las plaquetas.4,5 Debido a la trombocitopenia, la disminución de la síntesis de los factores de coagulación y las varices esofágicas asociadas a la hipertensión portal, los pacientes con cirrosis pueden tener un mayor riesgo de hemorragia, que puede poner en peligro su vida.4 Por estas razones, los AINE deben evitarse en la cirrosis.
Opioides
Los opioides son la clase de fármacos más común para la analgesia, en particular para el dolor moderado e intenso o el que no se alivia con el paracetamol y los AINE. Los opioides pueden contribuir a complicaciones significativas con la cirrosis, incluyendo la precipitación de la encefalopatía, lo que justifica la precaución con su uso.5 Es razonable tener en cuenta que los efectos de los opioides pueden revertirse con naloxona, mientras que las complicaciones del dolor no tratado o infratratado pueden ser significativas.14 Los opioides pueden ser necesarios después de que los tratamientos no farmacológicos y no opioides adecuados hayan producido resultados inadecuados.7
La oxidación es la principal vía metabólica de los opioides (a menudo a través de las enzimas del CYP), excepto en el caso de la morfina, y se considera que se ve afectada por la disfunción hepática.4,15 La oxidación se reduce en la enfermedad hepática, lo que conduce a una disminución del aclaramiento del fármaco y/o a un aumento de la biodisponibilidad oral con una reducción del metabolismo de primer paso. Aunque se cree que la glucuronidación se ve menos afectada por la disfunción hepática de leve a moderada, puede ser significativa con la enfermedad grave.4 Teniendo en cuenta estas consideraciones, se considera que ciertos opioides son seguros, eficaces y preferibles a los AINE para el tratamiento del dolor de moderado a grave con el uso de dosis reducidas e intervalos prolongados. Sin embargo, debido a la vaguedad de las recomendaciones, la decisión se deja a menudo al criterio clínico del profesional.15 Los agentes de acción prolongada pueden considerarse sólo después de determinar la dosis segura y eficaz de los agentes de acción corta.5
Tramadol: El tramadol sufre un metabolismo hepático superior al 80%.4 Aunque se ha esperado que proporcione un menor alivio del dolor en los pacientes cirróticos debido a la disminución de la biotransformación, esto no se ha observado en los estudios clínicos.4 Un estudio observó una diferencia significativa en la concentración máxima (Cmáx) y el tiempo máximo (Tmáx), un aclaramiento reducido a la mitad y una semivida de eliminación de hasta 3 veces el control con 20 pacientes con malignidad hepática en comparación con 10 controles sanos.16 Los autores recomiendan prolongar el intervalo de dosificación, considerando seguro y eficaz el tramadol 50 mg cada 12 horas. Otros han recomendado 25 mg cada 8 horas en la disfunción hepática.5 Los recursos de información sobre medicamentos, como Lexicomp, recomiendan 50 mg cada 12 horas para los pacientes con cirrosis y afirman que el producto de liberación prolongada no debe utilizarse en pacientes con disfunción hepática grave (clase C de Child-Pugh).17
Tramadol puede ser beneficioso en el dolor intratable debido a su inhibición parcial de la recaptación de serotonina y a su actividad en las vías periféricas del dolor.5 Debe tenerse precaución con tramadol en pacientes con antecedentes de convulsiones y en combinación con otros medicamentos serotoninérgicos, debido a su efecto de disminución del umbral convulsivo y al posible desarrollo del síndrome serotoninérgico, respectivamente. La dosis y la frecuencia de tramadol también deben reducirse de acuerdo con la función renal.17
Hidrocodona y oxicodona: La hidrocodona y la oxicodona dependen del CYP2D6 y 3A4 para su metabolismo a sus metabolitos más potentes, la hidromorfona y la oximorfona, respectivamente.5 El efecto analgésico de estos medicamentos puede ser menos potente en pacientes con disfunción hepática debido a la disminución de la conversión a sus metabolitos activos, mientras que la disminución del aclaramiento y la prolongación de la vida media pueden producir más efectos no deseados.4,5 Se recomienda iniciar el tratamiento con dosis más bajas e intervalos prolongados, permitiendo un tiempo adecuado entre las dosis para evitar la acumulación y titulando según la respuesta del paciente. Se debe tener precaución con los productos combinados de paracetamol (por ejemplo, Vicodin, Percocet), asegurando que la dosis diaria total de paracetamol esté dentro del límite recomendado de 2 a 3 g/día de todas las fuentes.5
Morfina: Se considera que la morfina tiene una alta extracción hepática en el metabolismo de primer paso, lo que hace que sólo tenga una biodisponibilidad del 30% al 40% tras la dosis oral en pacientes sanos.4,5 La morfina se metaboliza en el hígado en morfina-6-glucurónido (metabolito activo) y morfina-3-glucurónido (metabolito inactivo con potenciales efectos neurotóxicos), que luego se eliminan por vía renal. Al reducirse el metabolismo de primer paso en los pacientes cirróticos, la morfina es probablemente más biodisponible y se recomiendan dosis orales más bajas.4,5,15 Los estudios han demostrado sistemáticamente una disminución del aclaramiento y una vida media prolongada de la morfina en los pacientes cirróticos. Se ha recomendado aumentar el intervalo de dosificación hasta el doble para evitar la acumulación del fármaco, tanto en la administración intravenosa como en la oral.5 La morfina debe evitarse en caso de insuficiencia renal, incluido el síndrome hepatorrenal, debido a la importante acumulación de sus metabolitos y al riesgo de neurotoxicidad.4
Hidromorfona: Algunos estudios informan de un aumento de la Cmáx hasta cuatro veces tras una dosis única de liberación inmediata de hidromorfona en pacientes con enfermedad hepática moderada, debido a la disminución del metabolismo de primer paso en la disfunción hepática y a la elevada extracción hepática.4 Se ha recomendado comenzar con dosis más bajas pero mantener un intervalo de dosificación similar.4,5 No se ha estudiado la farmacocinética de la hidromorfona en pacientes con enfermedad hepática grave. El aclaramiento de la hidromorfona parece no verse afectado, especialmente por la disfunción renal. Sin embargo, se ha sugerido que la hidromorfona no se utilice en el síndrome hepatorrenal debido al riesgo observado de acumulación de su metabolito neuroexcitador, hidromorfona-3-glucurónido.4
Fentanilo: Aunque el fentanilo está fuertemente ligado a las proteínas, se cree que no se ve afectado por la cirrosis.4,5,15 El fentanilo puede ser mejor tolerado en pacientes cirróticos, ya que no tiene metabolitos tóxicos.4 Sin embargo, el fentanilo puede no ser el agente más apropiado debido a su altísima potencia y a otros escenarios clínicos (p. ej, dolor agudo, manejo ambulatorio y necesidad de administración oral).15
Algunos autores han recomendado el uso de parches transdérmicos de fentanilo como opción de primera línea para el dolor intratable, pero esto es controvertido, ya que se ha observado que los pacientes con cirrosis tienen concentraciones Cmáx y área bajo la curva (AUC) elevadas cuando utilizan los parches, un 35% y un 73%, respectivamente.4,5,18 Es importante recordar que el uso de un parche de fentanilo sólo debe considerarse una vez que se hayan determinado las necesidades de opioides mediante la titulación de opioides de acción corta.15 Se recomienda iniciar al 50% de la dosis habitual en la insuficiencia hepática leve a moderada y evitar su uso en la insuficiencia hepática grave.18 El fentanilo se considera una buena opción en la insuficiencia renal, y la administración IV puede considerarse en el síndrome hepatorrenal, ya que es uno de los opioides menos afectados por la disfunción renal.4,5
Meperidina: En la práctica actual, la meperidina se utiliza raramente para la analgesia debido al riesgo de convulsiones con la acumulación de su metabolito normeperidina. Aunque las concentraciones de normeperidina pueden ser menores debido a la disminución de la actividad del CYP en estos pacientes, existe una mayor biodisponibilidad relacionada con la disminución de la unión a proteínas y el retraso en el aclaramiento, y el metabolito puede seguir acumulándose.4,5,15 La meperidina debe evitarse en la cirrosis.
Codeína: En pacientes sanos, el efecto analgésico de la codeína es variable debido a la variación fenotípica del CYP2D6, que afecta a la conversión en morfina. En pacientes con disfunción hepática, los niveles séricos de codeína pueden ser más variables debido a la disminución de la actividad del CYP, causando una disminución del efecto analgésico.4,5,15 Debido a la falta general de estudios en pacientes cirróticos, no se recomienda la codeína.
Metadona: Para el tratamiento de la dependencia de los opiáceos, se utiliza a menudo la metadona. Este fármaco presenta muchos retos debido a su importante variabilidad interindividual en cuanto a biodisponibilidad, unión a proteínas y larga vida media.4,5,15 Se metaboliza predominantemente por el CYP3A4.15 Puede producirse una acumulación con dosis repetidas en caso de disfunción hepática grave, y las concentraciones plasmáticas pueden elevarse por la ingestión aguda de alcohol.4 No se ha estudiado el uso de metadona para la analgesia en pacientes con enfermedad hepática; por lo tanto, no se recomienda para este uso en estos pacientes.4 Sin embargo, los beneficios de los programas de mantenimiento con metadona monitorizada para la dependencia de opioides, como el abuso de heroína, pueden superar los riesgos potenciales.5
Buprenorfina: La administración oral de buprenorfina, un agonista parcial de los opioides mu, da lugar a un amplio metabolismo de primer paso y a un escaso efecto analgésico, mientras que la administración sublingual permite que entre el 50% y el 55% del fármaco evite la inactivación por el CYP3A4.4,15 Desgraciadamente, actualmente no se dispone de estudios sobre la buprenorfina para determinar si es necesario ajustar la dosis o si la farmacocinética permanece inalterada en caso de insuficiencia hepática. Se han notificado casos de hepatitis con el uso de buprenorfina en pacientes con disfunción hepática preexistente. Por estas razones, la buprenorfina debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática.
Varios
Lidocaína: El uso de parches de lidocaína tópica es una consideración común para el control del dolor localizado. Aunque se considera que la lidocaína oral tiene una alta extracción hepática con un metabolismo de primer paso, no se ha encontrado ninguna literatura que discuta la farmacocinética o el uso de parches de lidocaína para el control del dolor en pacientes cirróticos.19 El dolor en la disfunción hepática puede ser difuso y/o estar asociado a la ascitis, lo que limita la indicación de los parches de lidocaína tópica.7 Debido a la falta de pruebas y a la posible toxicidad, la lidocaína debe utilizarse con precaución en los pacientes con disfunción hepática y sólo para el dolor localizado.
Antidepresivos tricíclicos (ATC): Los ATC han sido durante mucho tiempo el pilar del tratamiento del dolor neuropático.5 Los ATC sufren un metabolismo de primer paso y se excretan por vía renal. Estos agentes son bien conocidos por sus efectos anticolinérgicos, a los que los pacientes cirróticos pueden ser más susceptibles. El estreñimiento es una preocupación importante, que puede precipitar la encefalopatía hepática en estos pacientes. Estos medicamentos deben utilizarse con precaución y sólo si son necesarios. Si se utilizan, la nortriptilina y la desipramina pueden ser preferibles debido a su menor potencia y a la menor sedación, taquicardia e hipotensión ortostática. Se recomienda comenzar con dosis bajas en la enfermedad hepática y titular lentamente en función de la respuesta del paciente.4
Anticonvulsivos: Los anticonvulsivos también desempeñan un papel en el tratamiento del dolor neuropático (a través de la modulación de los neurotransmisores), pero estos fármacos suelen ser metabolizados por el hígado y excretados por vía renal.5 En los pacientes cirróticos pueden ser necesarias dosis más bajas e intervalos prolongados. La carbamazepina está asociada a la hepatotoxicidad y debe evitarse en pacientes con disfunción hepática. La gabapentina es el agente preferido, ya que no se metaboliza hepáticamente ni se une a las proteínas, pero debe ajustarse según la función renal.4
Resumen y recomendaciones
En todos los pacientes, el tratamiento del dolor debe individualizarse en función de los beneficios frente a los riesgos, con una estrecha vigilancia del alivio del dolor y los efectos adversos. El tratamiento del dolor debe incluir un enfoque multidisciplinar de intervenciones farmacológicas, conductuales, psicológicas y físicas para lograr los mejores resultados y optimizar la calidad de vida, de forma segura y eficaz. Los profesionales deben tener siempre presente el mayor potencial de lesión hepática inducida por fármacos en los pacientes con enfermedad hepática preexistente, incluida la cirrosis.5 Teniendo en cuenta los perfiles farmacocinéticos y de efectos adversos de los distintos medicamentos analgésicos, los profesionales deben tener en cuenta las recomendaciones resumidas en la TABLA 1 para lograr un control seguro y adecuado del dolor en los pacientes cirróticos.
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