EFECTOS SECUNDARIOS
Los siguientes se comentan con más detalle en otras secciones del etiquetado:
- Hipocalemia, retención de líquidos y reacciones adversas cardiovasculares por exceso de mineralocorticoides .
- Insuficiencia adrenocortical .
- Hepatotoxicidad .
- Aumento de las fracturas y de la mortalidad en combinación con el dicloruro de radio Ra 223 .
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variadas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.
Dos ensayos clínicos aleatorizados, controlados con placebo y multicéntricos (COU-AA-301 y COU-AA302) incluyeron a pacientes con CPRC metastásico en los que se administró ZYTIGA por vía oral a una dosis de 1.000 mg diarios en combinación con prednisona 5 mg dos veces al día en los brazos de tratamiento activo. Se administró placebo más prednisona 5 mg dos veces al día a los pacientes del brazo de control. En un tercer ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo y multicéntrico (LATITUDE) se inscribieron pacientes con CSPC metastásico de alto riesgo en los que se administró ZYTIGA a una dosis de 1.000 mg diarios en combinación con prednisona 5 mg una vez al día. Se administraron placebos a los pacientes del brazo de control. Además, se realizaron otros dos ensayos aleatorios controlados con placebo en pacientes con CPRC metastásico. Los datos de seguridad agrupados de 2.230 pacientes en los 5 ensayos controlados aleatorios constituyen la base de los datos presentados en las Advertencias y Precauciones, las reacciones adversas de grado 1-4 y las anomalías de laboratorio de grado 1-4. En todos los ensayos, se requirió un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) o una orquiectomía previa en ambos brazos.
En los datos agrupados, la duración media del tratamiento fue de 11 meses (0,1, 43) para los pacientes tratados con ZYTIGA y de 7,2 meses (0,1, 43) para los pacientes tratados con placebo. Las reacciones adversas más frecuentes (≥10%) que se produjeron con mayor frecuencia (>2%) en el brazo de ZYTIGA fueron fatiga, artralgia, hipertensión, náuseas, edema, hipopotasemia, sofocos, diarrea, vómitos, infección de las vías respiratorias superiores, tos y dolor de cabeza. Las anomalías de laboratorio más comunes (>20%) que se produjeron con mayor frecuencia (≥2%) en el brazo de ZYTIGA fueron anemia, fosfatasa alcalina elevada, hipertrigliceridemia, linfopenia, hipercolesterolemia, hiperglucemia e hipopotasemia. Se notificaron acontecimientos adversos de grado 3-4 en el 53% de los pacientes del brazo de ZYTIGA y en el 46% de los pacientes del brazo de placebo. Se notificó la interrupción del tratamiento en el 14% de los pacientes del brazo de ZYTIGA y en el 13% de los pacientes del brazo de placebo. Los acontecimientos adversos comunes (≥1%) que dieron lugar a la interrupción de ZYTIGA y prednisona fueron hepatotoxicidad y trastornos cardíacos.
Se notificaron muertes asociadas a acontecimientos adversos emergentes del tratamiento en el 7,5% de los pacientes del brazo de ZYTIGA y en el 6,6% de los pacientes del brazo de placebo. De los pacientes del brazo de ZYTIGA, la causa más común de muerte fue la progresión de la enfermedad (3,3%). Otras causas de muerte notificadas en >5 pacientes incluyeron neumonía, parada cardiorrespiratoria, muerte (sin información adicional) y deterioro general de la salud física.
COU-AA-301: CPRC metastásico tras quimioterapia
COU-AA-301 incluyó a 1195 pacientes con CPRC metastásico que habían recibido quimioterapia previa con docetaxel. Los pacientes no eran elegibles si AST y/o ALT ≥2,5X ULN en ausencia de metástasis hepáticas. Los pacientes con metástasis hepáticas fueron excluidos si la AST y/o ALT >5X ULN. La tabla 1 muestra las reacciones adversas en el brazo de ZYTIGA en COU-AA-301 que se produjeron con un aumento absoluto de la frecuencia ≥2% en comparación con el placebo o que fueron acontecimientos de especial interés. La mediana de la duración del tratamiento con ZYTIGA con prednisona fue de 8 meses.
Tabla 1: Reacciones adversas debidas a ZYTIGA en COU-AA-301
| Clase de sistema/órgano Reacción adversa | ZYTIGA con prednisona (N=791) |
Placebo con prednisona (N=394) |
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| Todos los grados1 % | Grado 34 % | Todos los grados % | Grado 3-4 % | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | ||||
| Inflamación/malestar articular2 | 30 | 4.2 | 23 | 4,1 |
| Molestias musculares3 | 26 | 3.0 | 23 | 2,3 |
| Trastornos generales | ||||
| Edema4 | 27 | 1.9 | 18 | 0,8 |
| Trastornos vasculares | ||||
| Fiebre | 19 | 0,3 | 17 | 0.3 |
| Hipertensión | 8,5 | 1,3 | 6,9 | 0.3 |
| Trastornos gastrointestinales | ||||
| Diarrea | 18 | 0.6 | 14 | 1,3 |
| Dispepsia | 6,1 | 0 | 3.3 | 0 |
| Infecciones e infestaciones | ||||
| Infección del tracto urinario | 12 | 2.1 | 7,1 | 0,5 |
| Infección del tracto respiratorio superior | 5,4 | 0 | 2.5 | 0 |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | ||||
| Tos | 11 | 0 | 7.6 | 0 |
| Trastornos renales y urinarios | ||||
| Frecuencia urinaria | 7.2 | 0,3 | 5,1 | 0,3 |
| Nocturia | 6,2 | 0 | 4.1 | 0 |
| Lesión, intoxicación y complicaciones del procedimiento | ||||
| Fracturas5 | 5,9 | 1,4 | 2.3 | 0 |
| Trastornos cardíacos | ||||
| Arritmia6 | 7,2 | 1.1 | 4,6 | 1,0 |
| Dolor de pecho o molestias en el pecho7 | 3,8 | 0,5 | 2.8 | 0 |
| Insuficiencia cardíaca8 | 2,3 | 1,9 | 1,0 | 0,3 |
| 1 Acontecimientos adversos clasificados según CTCAE versión 3.0. 2 Incluye los términos Artritis, Artralgia, Hinchazón articular y Rigidez articular. 3 Incluye los términos Espasmos musculares, Dolor musculoesquelético, Mialgia, Molestias musculoesqueléticas y Rigidez musculoesquelética. 4 Incluye los términos Edema, Edema periférico, Edema con fóvea y Edema generalizado. 5 Incluye todas las fracturas a excepción de la fractura patológica. 6 Incluye los términos Arritmia, Taquicardia, Fibrilación auricular, Taquicardia supraventricular, Taquicardia auricular, Taquicardia ventricular, Aleteo auricular, Bradicardia, Bloqueo auriculoventricular completo, Trastorno de la conducción y Bradiarritmia. 7 Incluye los términos Angina de pecho, Dolor torácico y Angina inestable. El infarto de miocardio o la isquemia se produjeron con mayor frecuencia en el brazo de placebo que en el de ZYTIGA (1,3% frente a 1,1% respectivamente). 8 Incluye los términos Insuficiencia cardíaca, Insuficiencia cardíaca congestiva, Disfunción ventricular izquierda, Shock cardiogénico, Cardiomegalia, Miocardiopatía y Fracción de eyección disminuida. |
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La Tabla 2 muestra las anomalías de laboratorio de interés de COU-AA-301.
Tabla 2: Anomalías de laboratorio de interés en el COU-AA-301
| Anormalidad de laboratorio | ZYTIGA con Prednisona (N=791) |
Placebo con Prednisona (N=394) |
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| Todos los grados (%) | Grado 3-4 (%) | Todos los grados (%) | Grado 3-4 (%) | |
| Hipertrigliceridemia | 63 | 0.4 | 53 | 0 |
| Alta AST | 31 | 2.1 | 36 | 1,5 |
| Hipocalemia | 28 | 5,3 | 20 | 1.0 |
| Hipofosfatemia | 24 | 7,2 | 16 | 5.8 |
| Alta ALT | 11 | 1,4 | 10 | 0.8 |
| Bilirrubina total elevada | 6,6 | 0,1 | 4,6 | 0 |
COU-AA-302: CPRC metastásico antes de la quimioterapia
COU-AA-302 inscribió a 1088 pacientes con CPRC metastásico que no habían recibido quimioterapia citotóxica previa. Los pacientes no eran elegibles si la AST y/o ALT eran ≥2,5X ULN y los pacientes fueron excluidos si tenían metástasis hepáticas.
La tabla 3 muestra las reacciones adversas en el brazo de ZYTIGA en el COU-AA-302 que se produjeron en ≥5% de los pacientes con un aumento absoluto de la frecuencia de ≥2% en comparación con el placebo. La mediana de la duración del tratamiento con ZYTIGA con prednisona fue de 13,8 meses.
Tabla 3: Reacciones adversas en ≥5% de los pacientes del brazo de ZYTIGA en COU-AA-302
| Reacción adversa por sistema/órgano | ZYTIGA con Prednisona (N=542) |
Placebo con Prednisona (N=540) |
||
| Todos los grados1 % | Grado 34 % | Todos los grados % | Grado 3-4 % | |
| Trastornos generales | ||||
| Fatiga | 39 | 2.2 | 34 | 1,7 |
| Edema2 | 25 | 0,4 | 21 | 1.1 |
| Pirexia | 8,7 | 0,6 | 5,9 | 0.2 |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | ||||
| Inflamación/malestar articular3 | 30 | 2.0 | 25 | 2,0 |
| Dolor de garganta | 6,6 | 0,4 | 4,1 | 0.7 |
| Trastornos gastrointestinales | ||||
| Estreñimiento | 23 | 0,4 | 19 | 0.6 |
| Diarrea | 22 | 0,9 | 18 | 0,9 |
| Dispepsia | 11 | 0.0 | 5,0 | 0,2 |
| Trastornos vasculares | ||||
| Salud | 22 | 0.2 | 18 | 0,0 |
| Hipertensión | 22 | 3,9 | 13 | 3.0 |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | ||||
| Tos | 17 | 0.0 | 14 | 0,2 |
| Disnea | 12 | 2,4 | 9,6 | 0.9 |
| Trastornos psiquiátricos | ||||
| Insomnio | 14 | 0,2 | 11 | 0.0 |
| Lesión, intoxicación y complicaciones del procedimiento | ||||
| Contusión | 13 | 0,0 | 9,1 | 0.0 |
| Caídas | 5,9 | 0,0 | 3,3 | 0.0 |
| Infecciones e infestaciones | ||||
| Infección del tracto respiratorio superior | 13 | 0,0 | 8.0 | 0,0 |
| Nasofaringitis | 11 | 0,0 | 8,1 | 0.0 |
| Trastornos renales y urinarios | ||||
| Hematuria | 10 | 1,3 | 5,6 | 0.6 |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||||
| Sarpullido | 8,1 | 0,0 | 3,7 | 0.0 |
| 1 Acontecimientos adversos clasificados según CTCAE versión 3.0. 2 Incluye los términos Edema periférico, Edema con fóvea y Edema generalizado. 3 Incluye los términos Artritis, Artralgia, Hinchazón articular y Rigidez articular. |
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La tabla 4 muestra las anomalías de laboratorio que se produjeron en más del 15% de los pacientes, y con mayor frecuencia (>5%) en el brazo de ZYTIGA en comparación con el placebo en COU-AA-302.
Tabla 4: Anomalías de laboratorio en >15% de los pacientes del brazo de ZYTIGA de COU-AA-302
| Anormalidad de laboratorio | ZYTIGA con Prednisona (N=542) |
Placebo con Prednisona (N=540) |
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| Grado 1-4 % | Grado 3-4 % | Grado 1-4 % | Grado 3-4 % | |
| Hematología | ||||
| Linfopenia | 38 | 8.7 | 32 | 7,4 |
| Química | ||||
| Hiperglucemia1 | 57 | 6.5 | 51 | 5,2 |
| Alta ALT | 42 | 6,1 | 29 | 0.7 |
| Ast elevada | 37 | 3,1 | 29 | 1,1 |
| Hipernatremia | 33 | 0.4 | 25 | 0,2 |
| Hipocalemia | 17 | 2,8 | 10 | 1.7 |
| 1 Basado en extracciones de sangre sin ayuno | ||||
LATITUD: Pacientes con CSPC metastásico de alto riesgo
LATITUDE inscribió a 1199 pacientes con CSPC metastásico de alto riesgo recién diagnosticado que no habían recibido quimioterapia citotóxica previa. Los pacientes no eran elegibles si AST y/o ALT ≥2,5X ULN o si tenían metástasis hepáticas. Todos los pacientes recibieron análogos de la GnRH o tuvieron una orquiectomía bilateral previa durante el ensayo. La mediana de la duración del tratamiento con ZYTIGA y prednisona fue de 24 meses.
La tabla 5 muestra las reacciones adversas en el brazo de ZYTIGA que se produjeron en ≥5% de los pacientes con un aumento absoluto de la frecuencia de ≥2% en comparación con los del brazo de placebos.
Tabla 5: Reacciones adversas en ≥5% de los pacientes del brazo de ZYTIGA en LATITUDE1
| Reacción adversa por sistema/órgano | ZYTIGA con Prednisona (N=597) |
Placebos (N=602) |
||
| Todos los Grados 2 % | Grado 34 % | Todos los grados % | Grado 3-4 % | |
| Trastornos vasculares | ||||
| Hipertensión | 37 | 20 | 13 | 10 |
| Calor | 15 | 0.0 | 13 | 0,2 |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | ||||
| Hipocalemia | 20 | 10 | 3,7 | 1.3 |
| Investigaciones Alanina aminotransferasa aumentada3 | 16 | 5,5 | 13 | 1,3 |
| Aspartato aminotransferasa aumentada3 | 15 | 4.4 | 11 | 1,5 |
| Infecciones e infestaciones | ||||
| Infección del tracto urinario | 7.0 | 1,0 | 3,7 | 0,8 |
| Infección del tracto respiratorio superior | 6,7 | 0.2 | 4,7 | 0,2 |
| Trastornos del sistema nervioso | ||||
| Dolor de cabeza | 7,5 | 0.3 | 5,0 | 0,2 |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | ||||
| Tos4 | 6,5 | 0,0 | 3.2 | 0 |
| 1 Todos los pacientes estaban recibiendo un agonista de la GnRH o se habían sometido a una orquiectomía. 2 Acontecimientos adversos clasificados según la versión 4 de CTCAE.0 3 Comunicados como acontecimiento o reacción adversa 4 Incluyendo tos, tos productiva, síndrome de tos de las vías respiratorias superiores |
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La tabla 6 muestra las anomalías de laboratorio que se produjeron en >15% de los pacientes, y con mayor frecuencia (>5%) en el brazo de ZYTIGA en comparación con los placebos.
Tabla 6: Anomalías de laboratorio en >15% de los pacientes del brazo de ZYTIGA de LATITUDE
| Anormalidad de laboratorio | ZYTIGA con Prednisona (N=597) |
Placebos (N=602) |
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| Grado 1-4 % | Grado 3-4 % | Grado 1-4 % | Grado 3-4 % | |
| Hematología | ||||
| Linfopenia | 20 | 4.1 | 14 | 1,8 |
| Química | ||||
| Hipocalemia | 30 | 9.6 | 6,7 | 1,3 |
| AlT elevada | 46 | 6,4 | 45 | 1.3 |
| Bilirrubina total elevada | 16 | 0,2 | 6,2 | 0.2 |
Reacciones adversas cardiovasculares
En los datos combinados de 5 estudios clínicos aleatorizados y controlados con placebo, la insuficiencia cardíaca se produjo con más frecuencia en los pacientes del brazo de ZYTIGA en comparación con los pacientes del brazo de placebo (2,6% frente a 0,9%). La insuficiencia cardíaca de grado 3-4 se produjo en el 1,3% de los pacientes que tomaron ZYTIGA y provocó 5 interrupciones del tratamiento y 4 muertes. La insuficiencia cardíaca de grado 3-4 se produjo en el 0,2% de los pacientes que tomaron placebo. No hubo ninguna interrupción del tratamiento y dos muertes por insuficiencia cardíaca en el grupo de placebo.
En los mismos datos combinados, la mayoría de las arritmias fueron de grado 1 o 2. Hubo una muerte asociada a arritmia y tres pacientes con muerte súbita en los brazos de ZYTIGA y cinco muertes en los brazos de placebo. Hubo 7 (0,3%) muertes por parada cardiorrespiratoria en los brazos de ZYTIGA y 2 (0,1%) muertes en los brazos de placebo. La isquemia miocárdica o el infarto de miocardio provocaron la muerte de 3 pacientes en los brazos de placebo y 3 muertes en los brazos de ZYTIGA.
Experiencia postcomercialización
Durante el uso posterior a la aprobación de ZYTIGA con prednisona se han identificado las siguientes reacciones adversas adicionales. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: neumonitis no infecciosa.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: miopatía, incluyendo rabdomiólisis.
Trastornos hepatobiliares: hepatitis fulminante, incluyendo insuficiencia hepática aguda y muerte.
Trastornos cardíacos: Prolongación del QT y Torsades de Pointes (observado en pacientes que desarrollaron hipopotasemia o tenían afecciones cardiovasculares subyacentes).
Lea toda la información de prescripción de la FDA para Zytiga (comprimidos de acetato de abiraterona)
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