El virus del papiloma humano (VPH) es una infección de transmisión sexual muy extendida. Tanto en hombres como en mujeres, la infección por VPH puede dar lugar a un espectro de manifestaciones genitourinarias que van desde las verrugas genitales hasta el cáncer. El cáncer de cuello uterino está casi siempre asociado a la infección por VPH de alto riesgo. En el caso de los hombres, el cáncer de pene puede desarrollarse después o independientemente de la infección por VPH. Los subtipos basaloide y verrugoso del carcinoma de células escamosas del pene se asocian con mayor frecuencia a la infección por el VPH. Una mayor investigación de las alteraciones moleculares causadas por la infección por el VPH puede proporcionar marcadores de pronóstico y futuras dianas de tratamiento. Hasta que se desarrolle un tratamiento eficaz para la infección por VPH, la prevención seguirá siendo el objetivo del control de la enfermedad. En el caso de las mujeres, la vacunación se utiliza cada vez más para prevenir la infección por el VPH y el posterior desarrollo del cáncer de cuello uterino. Las nuevas recomendaciones para la vacunación masculina rutinaria pueden reducir aún más los cánceres tanto en hombres como en mujeres.

Introducción

El cáncer de pene es una neoplasia relativamente rara en los Estados Unidos. El retraso en la presentación y el diagnóstico erróneo pueden dar lugar tanto a malos resultados funcionales tras el tratamiento como a una menor supervivencia. Se han identificado varios factores de riesgo para el desarrollo del cáncer de pene, demostrando dos vías de transformación maligna, siendo la presencia o ausencia de infección por el virus del papiloma humano (VPH) una distinción central entre ellas. Además del cáncer de pene, la infección por el VPH está asociada a otros tumores malignos, como el cáncer de cuello de útero, el cáncer anal y el cáncer orofaríngeo. La asociación casi omnipresente entre la infección por el VPH y el cáncer de cuello uterino ha dado lugar a esfuerzos generalizados para comprender mejor y prevenir la infección por el VPH. En los hombres, la infección por VPH da lugar a una amplia gama de patologías genitourinarias, que van desde las verrugas genitales hasta el carcinoma de pene y de ano. El VPH se ha detectado en entre un tercio y la mitad de los cánceres de pene. Este artículo ofrece una revisión completa y actualizada del papel de las infecciones por VPH en los hombres y en el desarrollo del cáncer de pene.

Infección genital por VPH en los hombres

La infección por VPH es la infección de transmisión sexual más frecuente en los Estados Unidos. La infección por el VPH oncogénico parece ser necesaria para el desarrollo del cáncer cervical. A partir de esta observación, los estudios de asociación del desarrollo del cáncer cervical han identificado genotipos del VPH de alto y bajo riesgo, clasificados por su oncogenicidad. Los genotipos de alto riesgo son el 16, 18, 33 y 35, mientras que los de bajo riesgo son el 6 y el 11. Aunque la infección por el VPH parece causar todos los cánceres de cuello uterino, sólo causa una parte de los cánceres de pene. Esto puede deberse a una mayor resistencia a la transformación maligna en el tejido del pene en comparación con el tejido cervical.

Para mejorar nuestra comprensión de la relación entre la infección por el VPH y la enfermedad genital en los hombres, se han realizado estudios que evalúan la prevalencia de la infección por el VPH y su transporte en los hombres. En los estudios que intentan detectar el ADN del VPH a partir de muestras anogenitales masculinas, la prevalencia suele ser del 20% o superior. La prevalencia de la infección por VPH en los hombres adultos parece ser constante en todos los grupos de edad, sin mostrar un descenso en los hombres mayores, como se observa en las mujeres mayores.

La infección por VPH puede dar lugar a un espectro de manifestaciones genitourinarias. En los hombres, la infección puede causar verrugas genitales, neoplasia intraepitelial del pene (NIP) y carcinomas del pene. La mayoría de las infecciones por VPH permanecen asintomáticas, y hasta el 70% desaparecen en un año. En un estudio multinacional, prospectivo y longitudinal (HPV Infection in Men ), la mediana de tiempo hasta la desaparición de la infección fue de 7,5 meses. En el caso del VPH 16 -un VPH oncogénico de alto riesgo- la mediana de eliminación fue más larga, de 12,2 meses. Cuando las infecciones no se eliminan, suelen manifestarse como verrugas genitales. Aunque las verrugas son benignas y normalmente asintomáticas, las lesiones pueden resultar problemáticas, con dolor, picor y sangrado. La presencia de verrugas es cosméticamente desfigurante y puede causar angustia al paciente. Las verrugas también pueden aumentar de tamaño y extenderse a nuevas localizaciones. Las verrugas genitales son altamente infecciosas, y hasta el 64% de las parejas sexuales acabarán desarrollando también verrugas. Sin embargo, es poco probable que el tratamiento de las verrugas genitales evite la transmisión, ya que las parejas normalmente ya se han infectado antes de que aparezcan las lesiones.

La NEI es una entidad clínica asociada a la infección por VPH, con varios sistemas de clasificación diferentes. Al igual que el carcinoma de células escamosas (CCE) in situ, la PeIN representa una lesión displásica premaligna. Para clasificar la NIP, los médicos utilizan un sistema similar al empleado para la neoplasia intraepitelial cervical, con las categorías NIP I, II y III. Desde el punto de vista clínico, la NIP se suele subdividir en eritroplasia de Queyrat (EQ), enfermedad de Bowen (BD) y papulosis bowenoide. La EQ surge de las superficies mucosas del glande y el prepucio, mientras que la BD se encuentra en la piel queratinizada del cuerpo del pene. Las lesiones de EQ suelen tener el mayor riesgo de evolucionar a CCE. Los estudios que evalúan la prevalencia del ADN del VPH en las lesiones de PeIN han descubierto que entre el 60% y el 100% de las lesiones son positivas. En uno de los estudios más amplios, en el que también se evaluaron los subtipos de VPH, el 90% de las lesiones de NIP resultaron positivas para el VPH, siendo el VPH 16 el tipo más común (40,7%). La menor frecuencia del carcinoma de pene invasivo asociado al VPH en relación con la correlación más generalizada del VPH con la NIP ha llevado a proponer un nuevo sistema de clasificación que consiste en cuatro categorías basadas en perfiles inmunohistoquímicos: NIP diferenciada, basaloide, verrugosa y verrugosa-basaloide. El sistema de clasificación identifica la PeIN diferenciada basándose en la ausencia de asociación con el VPH, mientras que las lesiones indiferenciadas o basaloides/verrugosas/basaloides verrugosas son típicamente positivas al VPH. Este sistema proporciona una base para la patogénesis bimodal de la PeIN basada en la presencia o ausencia del VPH. La NIPP diferenciada aparece con más frecuencia en países con una mayor incidencia de cáncer de pene, mientras que la NIPP indiferenciada es más común en zonas con una menor incidencia de cáncer de pene. El College of American Pathologists ha adoptado el sistema de clasificación de PeIN diferenciada/indiferenciada.

La progresión de las lesiones precursoras a carcinoma de pene invasivo no se conoce completamente. En un estudio de 288 cánceres de pene invasivos y lesiones asociadas, la hiperplasia escamosa estaba presente en el 83% de los casos, la PeIN de bajo grado en el 59% y la PeIN de alto grado en el 44%. Esto sugeriría una progresión de la hiperplasia a la NIP de bajo grado y a la NIP de alto grado. Se observó que la hiperplasia era más frecuente en los CCE habituales y verrugosos, mientras que la PeIN de alto grado era más común en los tumores verrugosos/basaloides.

Incidencia del cáncer de pene

El CCE de pene es poco común en el mundo desarrollado. En 2015, se estima que se diagnosticaron 1.820 hombres en los Estados Unidos, y se calcula que 310 morirán a causa de la enfermedad. La incidencia en Estados Unidos es de alrededor de 0,8 por cada 100.000 hombres. Sin embargo, en el mundo en desarrollo se registra una incidencia de hasta 4,4 por cada 100.000 hombres, pero está disminuyendo. El cáncer de pene suele aparecer en hombres de edad avanzada, con una incidencia máxima en la séptima década. Se han propuesto dos vías para el desarrollo del cáncer de pene: una relacionada con la infección por el VPH y otra con la fimosis y/o la inflamación crónica. Se han identificado varios factores de riesgo para el desarrollo del cáncer de pene, como la falta de higiene, la fimosis, el tabaquismo y la falta de circuncisión. Otros factores de riesgo son el aumento del número de parejas sexuales, la falta de uso del preservativo y la presencia de balanitis o liquen escleroso. El cáncer de pene es raro en los hombres circuncidados al nacer. Incluso en los países en vías de desarrollo con altas tasas de cáncer de pene, los subgrupos de la población que realizan la circuncisión neonatal tienen tasas más bajas de cáncer de pene.

Presencia del VPH en los carcinomas de pene

En las mujeres, casi todos los cánceres cervicales invasivos se asocian con VPH oncogénico detectable cuando se utiliza la reacción en cadena de la polimerasa sensible. Sin embargo, la detección del VPH en los hombres es más variable, por lo que se ha propuesto que algunos cánceres de pene están asociados al VPH mientras que otros no. Una revisión sistemática de los estudios que evalúan la prevalencia del VPH en los cánceres de pene encontró que el 48% de los tumores evaluados dieron positivo para el VPH. Otro estudio confirmó estos hallazgos, identificando el VPH en el 46,9% de los tumores, siendo el VPH 16 y 18 los tipos más comunes (Tabla 1).

De forma similar a la variación de la infección por VPH entre el PeIN diferenciado y el indiferenciado, se ha observado una variación en las tasas de VPH entre los diferentes subtipos histológicos de CCE. Los subtipos más queratinizados, como el CCE habitual y el verrugoso, presentan una menor detección del VPH en comparación con el CCE verrugoso y el basaloide. En una revisión sistemática de la infección por VPH en el cáncer de pene, la prevalencia del VPH varió significativamente entre los subtipos histológicos de CCE. En este estudio, el VPH se detectó sólo en el 22,4% de los CCE verrugosos, pero en el 66,3% de los subtipos basaloides/verrugosos. El tipo de VPH más común identificado fue el VPH 16, observado en el 30,8%, mientras que el VPH 6 y el VPH 18 representaron el 6,7% y el 6,6%, respectivamente. Otros estudios han confirmado la tasa más alta de detección del VPH en los CCE basaloides, una tasa intermedia en los CCE verrugosos y tasas bajas en los carcinomas habituales y papilares (Tabla 2).

La heterogeneidad de los tumores asociados al VPH ha aumentado la consideración de la presencia del VPH como marcador pronóstico de supervivencia. En otras neoplasias relacionadas con el VPH, los estudios han descubierto que la asociación con el VPH puede dar lugar a una mayor supervivencia. Entre los pacientes sometidos a quimiorradioterapia por un CCE orofaríngeo, aquellos con tumores positivos al VPH tuvieron una mejor supervivencia global a los 3 años. Del mismo modo, en el cáncer anal, la positividad al VPH se asoció a una mayor supervivencia global y específica de la enfermedad. En un modelo multivariante en el que se utilizó el estado de p16 como sustituto del VPH, se informó de una relación independiente y significativa entre p16 y la mejora de la supervivencia en el cáncer anal. En el carcinoma de pene, un estudio temprano evaluó la prevalencia del VPH con respecto a la supervivencia en 176 pacientes tratados entre 1963 y 2001. El VPH de alto riesgo se detectó en el 29% de los tumores y se asoció a una mejor supervivencia específica de la enfermedad a los 5 años: 92%, en comparación con el 78% de los tumores negativos al VPH. En un análisis multivariante, el estado del VPH en el tumor fue un predictor independiente de la supervivencia. El mismo grupo realizó recientemente un estudio actualizado en pacientes contemporáneos con cáncer de pene tratados entre 2001 y 2009. El VPH de alto riesgo se detectó en el 25% de los pacientes y se asoció con una mejor supervivencia específica de la enfermedad a los 5 años: el 96% en comparación con el 82% (p = 0,016). Este beneficio en la supervivencia siguió siendo significativo en el análisis multivariante (hazard ratio , 0,2; P = 0,03). Sin embargo, otros estudios no han podido mostrar un beneficio de supervivencia para la positividad al VPH. En un estudio de 82 hombres tratados con penectomía y linfadenectomía bilateral, los tumores positivos para el VPH se asociaron a una menor embolización linfática por parte de las células neoplásicas, pero esto no se tradujo en diferencias en las metástasis en los ganglios linfáticos o en la supervivencia global a 10 años. Además, un estudio que evaluaba el estado de p53 como factor pronóstico descubrió que las pacientes positivas para p53 y ADN del VPH tenían una peor supervivencia global. Estos resultados contradictorios pueden estar relacionados con las variaciones geográficas en la frecuencia y la patogénesis del cáncer de pene relacionado con el VPH. Un mejor conocimiento de las vías genéticas implicadas en la transformación maligna puede mejorar nuestra comprensión de la infección por el VPH como marcador pronóstico.

Alteraciones genéticas y epigenéticas inducidas por el VPH

Varios estudios han investigado las diferentes vías oncogénicas del cáncer de pene inducido por el VPH y del cáncer de pene no infeccioso mediante la evaluación de las alteraciones genómicas y epigenéticas en el cáncer de pene. Las propiedades oncogénicas de la infección por VPH están relacionadas con las proteínas virales E6 (que actúa sobre la vía p53) y E7 (que actúa sobre el supresor tumoral retinoblastoma (Rb)). En particular, la actividad de E7 sobre Rb bloquea la inhibición de retroalimentación sobre p16Ink4a, lo que resulta en un aumento de la expresión de p16Ink4a. En un estudio de 53 muestras de cáncer de pene, 20 resultaron positivas para el ADN del VPH, siendo el VPH 16 de alto riesgo el tipo de VPH más común identificado (15/20). De estas 15 muestras, se identificaron transcripciones del VPH 16 E6/E7 en 13. La inmunotinción para p16Ink4a encontró que 12 de las 13 tenían una fuerte tinción nuclear y citoplasmática, lo que confirmó la asociación de una mayor expresión de p16Ink4a con la infección por VPH de alto riesgo, lo que coincide con los hallazgos en las lesiones cervicales. La fuerte relación entre la infección por el VPH y el aumento de la expresión de p16Ink4a ha dado lugar al uso de la inmunotinción de p16Ink4a como medio de análisis del VPH.

Aunque se considera que la interferencia con los supresores tumorales p53 y Rb son los efectos oncogénicos más críticos de la infección por el VPH, otras alteraciones genéticas también pueden ser importantes. Se ha evaluado la expresión alterada de microARN (miARN) en otros CCE resultantes de la infección por el VPH y podría ser importante para la alteración de la regulación génica que da lugar a efectos oncogénicos. En un estudio en el que se evaluó la expresión de miARN en muestras de cáncer de pene, la expresión de miR-218 se redujo en las muestras positivas a la infección por VPH de alto riesgo. Junto con la regulación a la baja de p53 y Rb, la reducción de miR-218 puede ser un acontecimiento importante en la carcinogénesis inducida por el VPH.

Para caracterizar aún más las alteraciones genómicas resultantes de la infección por el VPH, se ha utilizado la hibridación genómica comparativa de arrays para comparar los tumores según la positividad del VPH. En un estudio, se identificaron 19 regiones de alteración genómica que se correlacionaban con los tumores positivos al VPH. De estas regiones, nueve lugares presentaban alteraciones similares a las descritas anteriormente en estudios sobre el cáncer de cuello de útero. Este hallazgo puede mejorar la comprensión de las alteraciones celulares causadas por la integración del genoma viral tras la infección por el VPH.

Además de las alteraciones genómicas, la infección por el VPH puede dar lugar a alteraciones epigenéticas que inducen la oncogénesis y pueden ser predictivas de la supervivencia. En un estudio en el que se utilizaron matrices de metilación de todo el genoma para evaluar muestras de tumores de pene positivos al VPH, se creó una firma epigenética específica del VPH que estaba principalmente hipometilada. Esta firma epigenética fue capaz de identificar tumores asociados al VPH en una cohorte independiente de tumores de cabeza y cuello. Además, un conjunto de 30 posiciones de metilación específicas del VPH fue capaz de predecir la supervivencia libre de enfermedad en un grupo de especímenes de cáncer de cabeza y cuello. La identificación de estas firmas epigenéticas puede mejorar nuestra comprensión de la oncogénesis relacionada con el VPH, predecir la supervivencia en grupos con cánceres inducidos por el VPH e identificar posibles objetivos terapéuticos.

Prevención de la infección por VPH y del cáncer de pene

Debido a que actualmente no existe ningún tratamiento para la infección por VPH, la prevención de la infección es la única forma de reducir la carga de la enfermedad. Aunque se ha estudiado la posibilidad de limitar el número de parejas sexuales a lo largo de la vida como medio para reducir el riesgo de infección por el VPH, incluso las personas con una sola pareja sexual a lo largo de la vida pueden contraer la infección. También se ha propuesto el uso del preservativo como medio para reducir la transmisión del VPH. Un estudio de mujeres recientemente activas sexualmente demostró una reducción del 70% en la infección por el VPH cuando las parejas utilizaban preservativos en todas las instancias de la actividad sexual.

La falta de circuncisión es un factor de riesgo conocido para el cáncer de pene. Sin embargo, no está claro si la circuncisión protege contra la infección por VPH. Un informe sobre tres hombres que se sometieron a la circuncisión neonatal y posteriormente desarrollaron cáncer de pene descubrió que los tres hombres tenían una historia remota de condiloma de pene, y en uno de los pacientes se detectó el VPH oncogénico en el tumor. Estos tres casos sugieren que el potencial oncogénico del VPH se mantiene a pesar de la circuncisión neonatal. Varios estudios han evaluado la prevalencia del VPH en función del estado de la circuncisión. En un estudio de hombres en edad universitaria que acudían a una clínica de enfermedades de transmisión sexual, la circuncisión previa no les protegía de la infección por el VPH. En el estudio multinacional longitudinal HIM, la incidencia y la eliminación del VPH no fueron significativamente diferentes en los hombres circuncidados. Sin embargo, los estudios de hombres adultos sometidos a la circuncisión han mostrado un efecto protector en comparación con los grupos de control. En un estudio realizado en Uganda, los hombres sometidos a la circuncisión tuvieron una reducción del 35% en el riesgo de infección por el VPH. El efecto protector fue similar contra las infecciones por VPH de bajo y alto riesgo. El mismo grupo también mostró una reducción del tiempo hasta la eliminación de las infecciones por VPH de alto riesgo en los hombres que se habían sometido a la circuncisión de adultos.

Uno de los mejores métodos para reducir la infección por VPH es la vacunación. Un amplio estudio de vacunación en hombres mostró una reducción significativa de la infección por VPH y de las lesiones genitales con la vacuna. No se desarrollaron casos de NIP en el brazo de vacunación, lo que sugiere que con el tiempo el uso de la vacuna puede reducir tanto las lesiones precancerosas como las malignas. En 2009, se aprobó la vacuna tetravalente contra el VPH para los varones de 9 a 26 años. El Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización (ACIP) de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) consideró inicialmente la vacunación contra el VPH en varones como una opción en 2009, pero no recomendó la vacunación rutinaria hasta 2011. La actualización más reciente del ACIP recomienda la vacunación sistemática de los varones a partir de los 11 o 12 años con la vacuna tetravalente o la vacuna 9-valente, y también recomienda la vacunación de los varones de 13 a 21 años que no hayan completado un ciclo de tres dosis. Los varones de 22 a 26 años pueden vacunarse, en particular los hombres que mantienen relaciones sexuales con otros hombres y los que están inmunodeprimidos. Actualmente, ni la National Comprehensive Cancer Network ni las directrices de la Asociación Europea de Urología abordan la vacunación como método para reducir el desarrollo del cáncer de pene. Futuros estudios que confirmen el beneficio y la rentabilidad de la vacuna podrían mejorar su utilización.

Conclusión

La infección por VPH es la infección de transmisión sexual más común y un conocido factor de riesgo para el desarrollo de cáncer de pene. Las infecciones por VPH de alto riesgo están presentes en alrededor del 40% de los casos de cáncer de pene en el mundo desarrollado. Una mejor comprensión de la relación entre la infección por el VPH y la transformación maligna encierra el potencial de futuros marcadores de pronóstico y objetivos de tratamiento. En la actualidad, no existe ningún tratamiento para la infección por VPH, salvo el manejo de las lesiones cutáneas. Se ha desarrollado una vacuna eficaz y segura que podría reducir la frecuencia de las lesiones genitales, con la expectativa de que también se prevenga el cáncer. Aumentar el uso de la vacuna, tal y como recomiendan los CDC, puede proporcionar beneficios para la salud a largo plazo, tanto para los hombres como para las mujeres.

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