Los tumores neuroendocrinos (TNE) son una amplia familia de tumores clasificados por su lugar de origen y sus características histológicas. Según un análisis de la base de datos de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER), la incidencia de los TNE en los Estados Unidos se estimó en 5,25/100.000 en 2004; esta fue probablemente una subestimación, dado que estos tumores a menudo no se notifican o no se diagnostican. Los carcinoides bronquiales representan entre el 25% y el 30% de todos los TNE, mientras que los TNE gastroenteropancreáticos (GEP) representan entre el 65% y el 70%. Dentro del tracto gastrointestinal, los lugares de origen más comunes son el intestino delgado (incluido el apéndice), el estómago y el recto.
La evidencia acumulada muestra que los NET pancreáticos son biológica y clínicamente distintos de otros NET y, por lo tanto, no deben agruparse con estos últimos. Además, el término «carcinoide» no debería utilizarse para describir los TNE de páncreas, aunque sí se utiliza para otros TNE. Basándose en la diferenciación del tumor, la clasificación de la Organización Mundial de la Salud de 2010 agrupó los TNE en tumores bien diferenciados (de grado bajo o intermedio) o mal diferenciados (de grado alto). Aunque sigue habiendo un debate considerable sobre los puntos de corte más relevantes desde el punto de vista clínico para esta clasificación, los TNE con un índice mitótico de < 2 mitosis por 10 campos de alta potencia (HPF) y un índice Ki-67 de < 3% se consideran de grado bajo, y los TNE con un índice mitótico de 2-20 mitosis por 10 HPF y un índice Ki-67 del 3% al 20% son de grado intermedio. Los carcinoides pulmonares y tímicos se consideran típicos, con un índice mitótico de < 2 mitosis por FPH y sin necrosis, o atípicos, con un índice mitótico de 2 a 10 mitosis por FPH y con focos de necrosis observados. Los TNE con un índice mitótico y/o de Ki-67 más alto se clasifican como de alto grado o poco diferenciados. Los TNE pueden ser funcionales y producir hormonas que causan síntomas como el síndrome carcinoide clásico (rubor facial intermitente, diarrea) o, en el caso de los TNE pancreáticos, síntomas atribuibles a un exceso de insulina, glucagón, gastrina u otros péptidos. Las NET también pueden ser asintomáticas o no funcionales. Por lo tanto, el tratamiento de los TNE tiene dos vertientes, centrándose en el alivio de los síntomas en el caso de los tumores funcionales, y en el control de la progresión oncológica en todos los pacientes.
La resección quirúrgica (o endoscópica, cuando es factible) es el tratamiento de elección para la mayoría de los TNE locorregionales. En el caso de los carcinoides intestinales, se recomienda la resección quirúrgica del intestino, la linfadenectomía regional y el examen cuidadoso de todo el intestino para buscar lesiones adicionales. En el caso de los carcinoides apendiculares y rectales extirpados mediante apendicectomía simple o endoscopia, respectivamente, se recomienda una cirugía adicional en presencia de características de mal pronóstico, incluyendo la invasión linfovascular y las características histológicas atípicas, y/o para los tumores de más de 2 cm. En los pacientes con enfermedad oligometastásica, la resección de toda la enfermedad visible se asocia a una mayor supervivencia, pero la enfermedad reaparecerá en la mayoría de los casos, normalmente en un plazo de 5 años. No se puede determinar si la mejora de los resultados se debe a la selección de pacientes de buen pronóstico para la cirugía o al efecto de cesión de la resección sin estudios prospectivos y controlados. Los médicos tratantes también deben ser conscientes de otras posibles complicaciones locales de los TNE del intestino delgado, como la obstrucción intestinal debida a una lesión primaria grande, la tracción del mesenterio o la isquemia debida al compromiso vascular de la linfadenopatía regional, que puede requerir cirugía. Además, la cardiopatía carcinoide es una complicación infravalorada y debe tenerse en cuenta en los pacientes con síndrome carcinoide con síntomas cardíacos y en los que se someten a procedimientos quirúrgicos.
Todos los pacientes con síntomas secundarios a la producción de hormonas deben empezar a recibir un análogo de la somatostatina en el momento del diagnóstico. Un análisis reciente que aprovecha los datos de la base de datos SEER-Medicare sugiere que los pacientes con síndrome carcinoide pueden estar infratratados, especialmente al principio del curso de la enfermedad en los pacientes de edad avanzada. Además, el infratratamiento parece estar asociado a una menor supervivencia. De los análogos de la somatostatina disponibles (lanreotida, octreotida y pasireotida), sólo la octreotida (disponible en una formulación de liberación de acción prolongada administrada por vía intramuscular una vez al mes, o en formulaciones de acción corta para los síntomas de ruptura) está actualmente aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el control de los síntomas hormonales asociados a los TNE. Los pacientes pueden necesitar octreotida de acción corta además de octreotida LAR, normalmente 100-250 μg hasta 3 veces al día para los síntomas de ruptura, especialmente durante los primeros 10 a 14 días después de la inyección de LAR mientras se esperan los niveles terapéuticos. En los pacientes con síntomas progresivos o mal controlados, las dosis de análogos de la somatostatina pueden aumentarse según sea necesario; también puede considerarse el tratamiento dirigido al hígado, como la ablación por radiofrecuencia, la radioembolización, la quimioembolización y, en raras ocasiones, la citorreducción quirúrgica, según sea necesario.
Debe tenerse precaución en los pacientes que reciben análogos de la somatostatina IM, como octreotide LAR, para asegurar una técnica adecuada. En un estudio realizado por nuestro grupo, hasta el 50% de las inyecciones se administraron potencialmente de forma inadecuada, formando depósitos subcutáneos que se detectaron en las tomografías. Además, los pacientes pueden seguir teniendo diarrea mientras reciben análogos de la somatostatina; hay que recordar que esto puede deberse a factores distintos del síndrome carcinoide, como resecciones intestinales previas, disfunción autonómica debida a cirugías anteriores e insuficiencia pancreática exocrina causada por el octreotide (que puede tratarse con suplementos de enzimas pancreáticas, como las cápsulas de pancrelipasa). El tratamiento sistémico para el control tumoral de los tumores carcinoides metastásicos no resecables de pulmón, GI y páncreas varía significativamente. Por lo tanto, en los pacientes con TNE de origen desconocido (hasta el 13% de todos los pacientes con TNE según un estudio de la base de datos SEER), se debe intentar identificar el origen de la neoplasia, guiándose por la histología del tumor, las imágenes y/o la endoscopia (especialmente para establecer si un paciente tiene o no una TNE pancreática primaria) para ayudar a guiar las decisiones de tratamiento. Existe una controversia en cuanto al momento óptimo de inicio de la terapia para el control oncológico (en el momento del diagnóstico frente a la progresión). Estas decisiones se basan en el análisis de los posibles riesgos y beneficios. En nuestra práctica, tendemos a seguir de cerca a los pacientes con enfermedad indolente de bajo volumen, con exploraciones periódicas, e iniciamos la terapia en el momento de la progresión. A aquellos con tumores de gran volumen y/o cursos clínicos más agresivos que pueden estar en riesgo de desarrollar síntomas o disfunción de órganos con la progresión se les ofrece la terapia inmediatamente.
NETs GEP
Basado en el estudio de fase III PROMID, que demostró el beneficio de octreotide LAR frente a placebo en pacientes con carcinoides del intestino delgado, con respecto al criterio de valoración principal del tiempo hasta la progresión (14,3 meses frente a 6 meses; P = 0,000072), el papel de los análogos de la somatostatina estaba bien establecido para el control de la enfermedad. El ensayo CLARINET, recientemente concluido, extendió el uso de los análogos de la somatostatina al grupo más amplio de los TNE de GEP, ya que demostró un beneficio en la supervivencia libre de progresión (SLP) con lanreotida en comparación con el placebo en esta población de pacientes (no se alcanzó frente a 18 meses; P = 0,002), aunque la mayoría de los pacientes tenían TNE de páncreas o carcinoides del intestino delgado. La lanreotida (administrada mediante inyección subcutánea profunda una vez al mes) está actualmente a la espera de la aprobación de la FDA para esta indicación sobre la base de estos resultados; dado que se administra mediante inyección subcutánea profunda, es una opción potencial para los pacientes que pueden tener dificultades con las inyecciones IM de octreotida LAR. Aunque el interferón es una posible opción terapéutica de rescate tras el fracaso de los análogos de la somatostatina en pacientes con carcinoides, su uso es limitado, dado su perfil de efectos secundarios. El ensayo de fase III RADIANT-2, en el que se asignó aleatoriamente a pacientes con tumores carcinoides funcionales y progresivos a octreotide LAR con o sin el inhibidor de la diana de la rapamicina en los mamíferos (mTOR) everolimus, demostró una mejora de 5,1 meses en la mediana de la SLP con la adición de everolimus. Sin embargo, esta mejora no alcanzó el umbral predefinido de significación estadística; por tanto, everolimus no está actualmente aprobado por la FDA para el tratamiento de los tumores carcinoides funcionales. Los datos del mismo estudio también mostraron que la adición de everolimus a la octreotida disminuyó significativamente la secreción hormonal. Los resultados del estudio RADIANT-4 (NCT01524783), que ha completado el proceso de reclutamiento, ayudarán a abordar el papel de everolimus en los TNE no pancreáticos de origen intestinal y pulmonar. Nuestra preferencia es inscribir en los ensayos clínicos a los pacientes con NETs GI no pancreáticos cuya enfermedad haya progresado con los análogos de la somatostatina cuando sea posible.
Aunque los NETs pancreáticos tienen un curso clínico más agresivo, los avances recientes han proporcionado importantes opciones de tratamiento adicionales que están alterando la historia natural de esta enfermedad. Grandes estudios de fase III controlados con placebo en pacientes con TNE de páncreas han mostrado una mejora en la SLP con agentes dirigidos como everolimus (11 meses frente a 4,6 meses; P < .001) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) multitirosina (11,4 meses frente a 5,5 meses; P < .001). Estudios retrospectivos y pequeños, prospectivos y aleatorios sugieren que los TNE de páncreas también responden a la quimioterapia citotóxica: una serie del MD Anderson Cancer Center mostró tasas de respuesta de hasta el 39% con fluorouracilo, doxorrubicina y estreptozocina. Series más pequeñas han sugerido la actividad de la temozolomida en combinación con múltiples agentes; sin embargo, la temozolomida nunca ha sido evaluada prospectivamente como agente único. Actualmente se está explorando su papel en el ensayo aleatorio de fase II del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2211 (temozolomida frente a temozolomida y capecitabina; NCT01824875).
Típicamente elegimos la terapia en función del escenario clínico. Por ejemplo, a los pacientes con enfermedad de gran volumen o con NETs pancreáticos en el límite de la resecabilidad se les ofrece quimioterapia por adelantado para su eliminación, mientras que a otros pacientes se les ofrece un análogo de la somatostatina o un agente dirigido, dependiendo de sus comorbilidades y del perfil de efectos secundarios del fármaco. El sunitinib se asocia con la hipertensión, lo que refleja su actividad anti-VEGF, mientras que el everolimus puede causar hiperglucemia; por lo tanto, los pacientes con diabetes mellitus no controlada pueden empezar a recibir sunitinib, mientras que aquellos con hipertensión pueden ser más adecuados para la terapia con everolimus. A diferencia de los TNE pancreáticos, otros carcinoides GI no responden a los agentes quimioterapéuticos, que no se suelen utilizar en esos entornos.
Carcinoides bronquiales y tímicos
A diferencia de los TNE GEP, no existen directrices que ayuden a dirigir el tratamiento de los carcinoides bronquiales y tímicos avanzados. Se ha sugerido la quimiorradiación como posibilidad en los casos localmente avanzados e irresecables. Sin embargo, en un análisis retrospectivo de la base de datos del SEER sobre carcinoides tímicos, la radiación no mostró ningún beneficio para la supervivencia. De hecho, la supervivencia global fue significativamente peor en los pacientes que recibieron radiación. Esto puede deberse a un sesgo de selección, ya que los pacientes con una enfermedad más avanzada o una resección incompleta tenían más probabilidades de recibir radiación. Los pacientes con enfermedad metastásica progresiva han sido tratados con análogos de la somatostatina, agentes quimioterapéuticos como la terapia basada en el platino o la temozolomida, o agentes dirigidos como everolimus o bevacizumab en pequeñas series de casos y ensayos; sin embargo, ninguno de estos agentes ha sido probado en ensayos aleatorios. El ensayo en curso LUNA (NCT01563354) está comparando pasireotide LAR, everolimus o la combinación en TNE de pulmón y tímicos.
Otras opciones de tratamiento
Los enfoques transarteriales, como la embolización transarterial, la quimioembolización transarterial y la radioembolización transarterial, son opciones que pueden ser útiles para el control de los síntomas y de la enfermedad en pacientes con enfermedad difusa e irresecable con predominio hepático. Sin embargo, se carece de ensayos aleatorios que evalúen estas modalidades. La terapia con radionúclidos de receptores peptídicos (PRRT) es una terapia experimental basada en la alta prevalencia de receptores de somatostatina en las células de NET, y ha mostrado beneficios en estudios de un solo brazo. Los ensayos aleatorios, incluidos NETTER-1 (PRRT basada en lutecio-177 frente a dosis altas de octreotida en pacientes con NET progresivos del intestino medio; NCT01578239) y CASTOR (PRRT frente a interferón en NET GI no pancreáticos con resistencia a los análogos de la somatostatina; NCT01860742), proporcionarán más información sobre la eficacia y seguridad de este enfoque.
Conclusión
El tratamiento de los TNE requiere una revisión patológica adecuada para determinar la diferenciación y el grado del tumor, seguida de una evaluación para la resección curativa. En los pacientes con NETs avanzados e irresecables, existen varias opciones de tratamiento; cuál de ellas puede considerarse depende del lugar de origen del tumor. Considerar un análogo de la somatostatina en todos los pacientes con tumores funcionales avanzados. Datos recientes sugieren que los análogos de la somatostatina retrasan la progresión oncológica en los TNE GEP. Tanto el everolimus como el sunitinib han demostrado ser muy beneficiosos para los pacientes con TNE de páncreas avanzados. La quimioterapia citotóxica en los TNE de páncreas debe reservarse para los pacientes con enfermedad voluminosa, sintomática o progresiva. El papel de everolimus en los TNE no pancreáticos se está evaluando en el estudio RADIANT-4.
Declaración financiera: El Dr. Yao es consultor de Novartis e Ipsen, y ha recibido apoyo de investigación de Novartis. El Dr. Dasari no tiene ningún interés financiero significativo ni ninguna otra relación con los fabricantes de ningún producto ni con los proveedores de ningún servicio mencionado en este artículo.
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