Biverkningar
Följande diskuteras mer detaljerat i andra delar av märkningen:
- Hypokalemi, vätskeansamling och kardiovaskulära biverkningar på grund av överskott av mineralokortikoider.
- Adrenokortikal otillräcklighet .
- Hepatotoxicitet .
- Ökat antal frakturer och ökad dödlighet i kombination med Radium Ra 223 diklorid .
Erfarenheter från kliniska prövningar
Då kliniska prövningar utförs under mycket varierande förhållanden, kan biverkningsfrekvenser som observerats i kliniska prövningar av ett läkemedel inte direkt jämföras med frekvenser i kliniska prövningar av ett annat läkemedel och kanske inte återspeglar de frekvenser som observerats i klinisk praxis.
I två randomiserade placebokontrollerade kliniska multicenterstudier (COU-AA-301 och COU-AA302) rekryterades patienter som hade metastaserad CRPC där ZYTIGA administrerades oralt i en dos på 1 000 mg dagligen i kombination med prednison 5 mg 5 mg två gånger dagligen i de aktiva behandlingsarmarna. Placebo plus prednison 5 mg två gånger dagligen gavs till patienter i kontrollarmen. En tredje randomiserad placebokontrollerad klinisk multicenterstudie (LATITUDE) rekryterade patienter som hade metastaserad högrisk-CSPC där ZYTIGA administrerades i en dos av 1 000 mg dagligen i kombination med prednison 5 mg en gång dagligen. Placebo administrerades till patienter i kontrollarmen. Dessutom genomfördes två andra randomiserade, placebokontrollerade studier på patienter med metastaserad CRPC. De säkerhetsdata som sammanställts från 2230 patienter i de 5 randomiserade kontrollerade studierna utgör grunden för de data som presenteras i Varningar och försiktighet, biverkningar av grad 1-4 och laboratorieavvikelser av grad 1-4. I alla studier krävdes en gonadotropinfrisättande hormon-analog (GnRH) eller föregående orkiektomi i båda armarna.
I de poolade uppgifterna var medianbehandlingstiden 11 månader (0,1, 43) för ZYTIGA-behandlade patienter och 7,2 månader (0,1, 43) för placebobehandlade patienter. De vanligaste biverkningarna (≥10 %) som förekom oftare (>2 %) i ZYTIGA-armen var trötthet, artralgi, hypertoni, illamående, ödem, hypokalemi, värmevallningar, diarré, kräkningar, övre luftvägsinfektion, hosta och huvudvärk. De vanligaste laboratorieavvikelserna (>20 %) som förekom oftare (≥2 %) i ZYTIGA-armen var anemi, förhöjt alkaliskt fosfatas, hypertriglyceridemi, lymfopeni, hyperkolesterolemi, hyperglykemi och hypokalemi. Biverkningar av grad 3-4 rapporterades för 53 % av patienterna i ZYTIGA-armen och 46 % av patienterna i placeboarmen. Behandlingsavbrott rapporterades hos 14 % av patienterna i ZYTIGA-armen och 13 % av patienterna i placeboarmen. De vanligaste biverkningarna (≥1 %) som ledde till att behandlingen med ZYTIGA och prednison avbröts var hepatotoxicitet och hjärtstörningar.
Dödsfall i samband med behandlingsrelaterade biverkningar rapporterades för 7,5 % av patienterna i ZYTIGA-armen och 6,6 % av patienterna i placeboarmen. Av patienterna i ZYTIGA-armen var den vanligaste dödsorsaken sjukdomsprogression (3,3 %). Andra rapporterade dödsorsaker hos >5 patienter var lunginflammation, hjärt- och andningsstopp, dödsfall (ingen ytterligare information) och allmän försämring av den fysiska hälsan.
COU-AA-301: Metastatic CRPC Following Chemotherapy
COU-AA-301 rekryterade 1195 patienter med metastaserad CRPC som hade fått tidigare docetaxelkemoterapi. Patienterna var inte berättigade om AST och/eller ALT ≥2,5X ULN i avsaknad av levermetastaser. Patienter med levermetastaser uteslöts om AST och/eller ALT >5X ULN. Tabell 1 visar biverkningar på ZYTIGA-armen i COU-AA-301 som inträffade med en ≥2 % absolut ökning av frekvensen jämfört med placebo eller var händelser av särskilt intresse. Mediantiden för behandlingen med ZYTIGA med prednison var 8 månader.
Tabell 1: Biverkningar till följd av ZYTIGA i COU-AA-301
| System/Organklass Biverkningar | ZYTIGA med Prednison (N=791) |
Placebo med Prednison (N=394) |
||||
| Alla grader1 % | Grad 3-4 % | Alla grader % | Grad 3-4 % | |||
| Muskuloskeletala och bindvävssjukdomar | ||||||
| Gledsvullnad/besvär2 | 30 | 4.2 | 23 | 4.1 | ||
| Muskelbesvär3 | 26 | 3.0 | 23 | 2.3 | ||
| Allmänt besvär | ||||||
| Ödem4 | 27 | 1.9 | 18 | 0,8 | ||
| Kärlsjukdomar | ||||||
| Hot flush | 19 | 0,3 | 17 | 0.3 | ||
| Hypertoni | 8,5 | 1,3 | 6,9 | 0.3 | ||
| Mag-tarmsjukdomar | ||||||
| Diarré | 18 | 0.6 | 14 | 1,3 | ||
| Dyspepsi | 6,1 | 0 | 3.3 | 0 | ||
| Infektioner och angrepp | ||||||
| Urinvägsinfektion | 12 | 2.1 | 7,1 | 0,5 | ||
| Infektion i övre luftvägarna | 5,4 | 0 | 2.5 | 0 | ||
| Respiratoriska, thorakala och mediastinala sjukdomar | ||||||
| Hosta | 11 | 0 | 7.6 | 0 | ||
| Renal- och urinvägsbesvär | ||||||
| Urinfrekvens | 7.2 | 0,3 | 5,1 | 0,3 | ||
| Nokturi | 6,2 | 0 | 4.1 | 0 | ||
| Skada, förgiftning och procedurkomplikationer | ||||||
| Frakturer5 | 5,9 | 1,4 | 2.3 | 0 | ||
| Hjärtsjukdomar | ||||||
| Arrytmi6 | 7.2 | 1.1 | 4,6 | 1,0 | ||
| Smärta i bröstet eller obehag i bröstet7 | 3,8 | 0,5 | 2.8 | 0 | ||
| Härtsvikt8 | 2,3 | 1,9 | 1,0 | 0,3 | ||
| 1 Biverkningar graderade enligt CTCAE version 3.0. 2 Omfattar termerna artrit, artralgi, ledsvullnad och ledstelhet. 3 Omfattar termerna muskelspasmer, muskuloskeletal smärta, myalgi, muskuloskeletalt obehag och muskuloskeletal stelhet. 4 Omfattar termerna ödem, perifert ödem, pittingödem och generaliserat ödem. 5 Omfattar alla frakturer med undantag för patologisk fraktur. 6 Omfattar termerna arytmi, takykardi, förmaksflimmer, supraventrikulär takykardi, förmakstickan, ventrikulär takykardi, förmaksfladder, bradykardi, atrioventrikulärt block fullständigt, ledningsstörning och bradyarytmi. 7 Omfattar termerna angina pectoris, bröstsmärta och instabil angina. Myokardinfarkt eller ischemi förekom oftare i placeboarmen än i ZYTIGA-armen (1,3 % respektive 1,1 %). 8 Inkluderar termerna hjärtsvikt, hjärtsvikt kongestiv, vänsterkammardysfunktion, kardiogen chock, kardiomegali, kardiomyopati och minskad ejektionsfraktion. |
||||||
Tabell 2 visar laboratorieavvikelser av intresse från COU-AA-301.
Tabell 2: Laboratorieavvikelser av intresse i COU-AA-301
| Laboratorieavvikelser | ZYTIGA med Prednison (N=791) |
Placebo med Prednison (N=394) |
||
| Alla grader (%) | Grad 3-4 (%) | Alla grader (%) | Grad 3-4 (%) | |
| Hypertriglyceridemi | 63 | 0.4 | 53 | 0 |
| Hög AST | 31 | 2.1 | 36 | 1,5 |
| Hypokalemi | 28 | 5,3 | 20 | 1.0 |
| Hypofosfatemi | 24 | 7.2 | 16 | 5.8 |
| Hög ALT | 11 | 1,4 | 10 | 0.8 |
| Hög totalbilirubin | 6,6 | 0,1 | 4,6 | 0 |
COU-AA-302: Metastatisk CRPC före kemoterapi
COU-AA-302 omfattade 1088 patienter med metastaserad CRPC som inte hade fått tidigare cytotoxisk kemoterapi. Patienterna var obehöriga om AST och/eller ALT ≥2,5X ULN och patienterna uteslöts om de hade levermetastaser.
Tabell 3 visar biverkningar på ZYTIGA-armen i COU-AA-302 som inträffade hos ≥5 % av patienterna med en ≥2 % absolut ökning av frekvensen jämfört med placebo. Mediantiden för behandlingen med ZYTIGA med prednison var 13,8 månader.
Tabell 3: Biverkningar hos ≥5 % av patienterna i ZYTIGA-armen i COU-AA-302
| System/organklass Biverkningar | ZYTIGA med Prednison (N=542) |
Placebo med Prednison (N=540) |
|||
| Alla grader1 % | Grad 3-4 % | Alla grader % | Grad 3-4 % | ||
| Allmänna besvär | |||||
| Mättnad | 39 | 2.2 | 34 | 1,7 | |
| Ödem2 | 25 | 0,4 | 21 | 1.1 | |
| Pyrexi | 8,7 | 0,6 | 5,9 | 0.2 | |
| Sjukdomar i rörelseapparaten och bindväven | |||||
| Gledsvullnad/besvär3 | 30 | 2.0 | 25 | 2,0 | |
| Smärta i halsen | 6,6 | 0,4 | 4,1 | 0.7 | |
| Mag-tarmsjukdomar | |||||
| Konstipation | 23 | 0,4 | 19 | 0.6 | |
| Diarré | 22 | 0.9 | 18 | 0.9 | |
| Dyspepsi | 11 | 0.0 | 5.0 | 0.2 | |
| Kärlsjukdomar | |||||
| Hot flush | 22 | 0.2 | 18 | 0,0 | |
| Hypertoni | 22 | 3,9 | 13 | 3.0 | |
| Sjukdomar i andningsorganen, bröstkorgen och mediastinalen | |||||
| Hosta | 17 | 0.0 | 14 | 0,2 | |
| Dyspné | 12 | 2,4 | 9,6 | 0.9 | |
| Psykiatriska störningar | |||||
| Sömnlöshet | 14 | 0,2 | 11 | 0.0 | |
| Skada, förgiftning och procedurkomplikationer | |||||
| Kontusion | 13 | 0,0 | 9,1 | 0.0 | |
| Fallande | 5.9 | 0.0 | 3.3 | 0.0 | |
| Infektioner och angrepp | |||||
| Infektion i övre luftvägarna | 13 | 0,0 | 8.0 | 0.0 | |
| Nasofaryngit | 11 | 0.0 | 8.1 | 0.0 | |
| Sjukdomar i njurar och urinvägar | |||||
| Hematuri | 10 | 1,3 | 5,6 | 0.6 | |
| Sjukdomar i hud och underhud | |||||
| Rash | 8.1 | 0.0 | 3.7 | 0.0 | |
| 1 Biverkningar graderade enligt CTCAE version 3.0. 2 Inkluderar termerna perifert ödem, pittingödem och generaliserat ödem. 3 Inkluderar termerna artrit, artralgi, ledsvullnad och ledstelhet. |
|||||
Tabell 4 visar laboratorieavvikelser som förekom hos mer än 15 % av patienterna och oftare (>5 %) i ZYTIGA-armen jämfört med placebo i COU-AA-302.
Tabell 4: Laboratorieavvikelser hos >15 % av patienterna i ZYTIGA-armen i COU-AA–3030.302
| Laboratorieavvikelser | ZYTIGA med Prednison (N=542) |
Placebo med Prednison (N=540) |
|||
| Grad 1-4 % | Grad 3-4 % | Grad 1-4 % | Grad 3-4 % | ||
| Hematologi | |||||
| Lymphopeni | 38 | 8.7 | 32 | 7.4 | |
| Kemi | |||||
| Hyperglykemi1 | 57 | 6.5 | 51 | 5.2 | |
| Hög ALT | 42 | 6.1 | 29 | 0.7 | |
| Hög AST | 37 | 3.1 | 29 | 1.1 | |
| Hypernatremi | 33 | 0.4 | 25 | 0,2 | |
| Hypokalemi | 17 | 2,8 | 10 | 1.7 | |
| 1 Baserat på blodprov utan fasta | |||||
LATITUDE: Patienter med metastatisk högrisk-CSPC
LATITUDE rekryterade 1199 patienter med nydiagnostiserad metastatisk högrisk-CSPC som inte hade fått tidigare cytotoxisk kemoterapi. Patienterna var inte valbara om AST och/eller ALT ≥2,5X ULN eller om de hade levermetastaser. Alla patienter fick GnRH-analoger eller hade tidigare bilateral orkiektomi under studien. Mediantiden för behandlingen med ZYTIGA och prednison var 24 månader.
Tabell 5 visar biverkningar i ZYTIGA-armen som inträffade hos ≥5 % av patienterna med en ≥2 % absolut ökning av frekvensen jämfört med patienterna i placebo-armen.
Tabell 5: Biverkningar hos ≥5 % av patienterna i ZYTIGA-armen i LATITUDE1
| System/organklass Biverkningar | ZYTIGA med Prednison (N=597) |
Placebos (N=602) |
||||||
| Alla grader 2 % | Grad 3-4 % | Alla klasser % | Klass 3-4 % | |||||
| Kärlsjukdomar | ||||||||
| Hypertoni | 37 | 20 | 13 | 10 | ||||
| Hot flush | 15 | 0.0 | 13 | 0,2 | ||||
| Störningar i ämnesomsättning och nutrition | ||||||||
| Hypokalemi | 20 | 10 | 3,7 | 1.3 | ||||
| Undersökningar Alaninaminotransferas förhöjt3 | 16 | 5,5 | 13 | 1,3 | ||||
| Aspartataminotransferas förhöjt3 | 15 | 4.4 | 11 | 1,5 | ||||
| Infektioner och angrepp | ||||||||
| Urinvägsinfektion | 7.0 | 1.0 | 3.7 | 0.8 | ||||
| Infektion i övre luftvägarna | 6.7 | 0.2 | 4.7 | 0.2 | ||||
| Sjukdomar i nervsystemet | ||||||||
| Huvudvärk | 7.5 | 0.3 | 5.0 | 0.2 | ||||
| Sjukdomar i andningsorganen, bröstkorgen och mellanliggande delar av kroppen | ||||||||
| Hosta4 | 6.5 | 0.0 | 3.2 | 0 | ||||
| 1 Alla patienter fick en GnRH-agonist eller hade genomgått orkiektomi. 2 Biverkningar graderade enligt CTCAE version 4.0 3 Rapporterades som en biverkning eller reaktion 4 Inklusive hosta, produktiv hosta, hostsyndrom i övre luftvägarna |
||||||||
Tabell 6 visar laboratorieavvikelser som inträffade hos >15 % av patienterna, och oftare (>5 %) i ZYTIGA-armen jämfört med placebo.
Tabell 6: Laboratorieavvikelser hos >15% av patienterna i ZYTIGA-armen av LATITUDE
| Laboratorieavvikelser | ZYTIGA med Prednison (N=597) |
Placebos (N=602) |
|||
| Grad 1-4 % | Grad 3-4 % | Grad 1-4 % | Grad 3-4 % | ||
| Hematologi | |||||
| Lymfopeni | 20 | 4.1 | 14 | 1.8 | |
| Kemi | |||||
| Hypokalemi | 30 | 9.6 | 6.7 | 1.3 | |
| förhöjt ALT | 46 | 6.4 | 45 | 1.3 | |
| Höjd totalbilirubin | 16 | 0,2 | 6,2 | 0.2 | |
Kardiovaskulära biverkningar
I de kombinerade data från 5 randomiserade, placebokontrollerade kliniska studier förekom hjärtsvikt oftare hos patienter i ZYTIGA-armen jämfört med patienter i placeboarmen (2,6 % jämfört med 0,9 %). Hjärtsvikt av grad 3-4 inträffade hos 1,3 % av patienterna som fick ZYTIGA och ledde till 5 behandlingsavbrott och 4 dödsfall. Hjärtsvikt av grad 3-4 inträffade hos 0,2 % av patienterna som fick placebo. Det förekom inga behandlingsavbrott och två dödsfall på grund av hjärtsvikt i placebogruppen.
I samma kombinerade data var majoriteten av arytmierna av grad 1 eller 2. Det fanns ett dödsfall i samband med arytmi och tre patienter med plötslig död i ZYTIGA-armarna och fem dödsfall i placebo-armarna. Det fanns 7 (0,3 %) dödsfall på grund av kardiorespiratoriskt stopp i ZYTIGA-armarna och 2 (0,1 %) dödsfall i placebo-armarna. Myokardiell ischemi eller myokardinfarkt ledde till dödsfall hos 3 patienter i placeboarmarna och 3 dödsfall i ZYTIGA-armarna.
Erfarenheter efter marknadsintroduktion
Följande ytterligare biverkningar har identifierats under användning av ZYTIGA med prednison efter godkännandet. Eftersom dessa reaktioner rapporteras frivilligt från en population av osäker storlek är det inte alltid möjligt att på ett tillförlitligt sätt uppskatta deras frekvens eller fastställa ett orsakssamband med läkemedelsexponering.
Respiratoriska, thorax- och mediastinala störningar: icke-infektiös pneumonit.
Muskuloskeletala och bindvävssjukdomar: Myopati, inklusive rhabdomyolys.
Hepatobiliära sjukdomar: Fulminant hepatit, inklusive akut leversvikt och dödsfall.
Hjärtstörningar: QT-förlängning och Torsades de Pointes (observerades hos patienter som utvecklade hypokalemi eller hade underliggande kardiovaskulära tillstånd).
Läs hela FDA:s ordinationsinformation för Zytiga (Abirateronacetattabletter)