Vi presenterar ett enkelt tillvägagångssätt för beräkning av noggranna pKa-värden i vatten och acetonitril som bygger på en enkel beräkning av den absoluta fria energin i gasfas för syran och den konjugerade basen, med användning av endast en kontinuums-lösningsmodell för att erhålla motsvarande fria energier i lösningsfasen. Större delen av felet i ett sådant tillvägagångssätt härrör från felaktiga differentiella fria energier för syra och konjugerad bas som tas bort i vårt tillvägagångssätt med hjälp av en korrigering som bygger på insikten att syravärdena i gasfasen endast har ett litet systematiskt fel i förhållande till det dominerande systematiska felet i den differentiella solvationen. Metoden beskrivs i samband med beräkningen av en uppsättning neutrala syror med vatten som lösningsmedel för en rimligt noggrann teorinivå för elektronisk struktur (DFT), basuppsättning och implicit solvationsmodell. Metoden tillämpas sedan på jämförelsen av resultat för tre olika hybriddensitetsfunktionaler för att illustrera okänsligheten för funktionen. Slutligen används metoden för att jämföra resultaten för uppsättningar av neutrala syror och protonerade katjoniska aminsyror i både vatten (vatten) och icke vattenhaltiga (acetonitril) lösningsmedel. Metodiken visar sig generellt förutsäga pKa-värdena för alla undersökta fall inom 1 pH-enhet så länge det differentiella solvationsfelet är större än det systematiska felet i beräkningarna av gasfasens surhetsgrad. Ett sådant tillvägagångssätt är ganska generellt och har inga ytterligare komplikationer som skulle uppstå i en kluster-kontinuum-metod, vilket ger den styrka som ett enkelt medel med hög genomströmning för att beräkna absoluta pKa-värden. Denna artikel ingår i ett specialnummer med titeln: Metals in Bioenergetics and Biomimetics Systems.