Intravenöst pantoprazol (Protonix®)

Volym VI, nummer 5 | september/oktober 2005
Jeffrey Bruno , Pharm.D.

Tillbaka till Pharmacotherapy Update Index

Introduktion

För närvarande är pantoprazolnatrium (Protonix®) den enda protonpumpshämmare (PPI) som finns tillgänglig i USA för intravenös (IV) användning. Det är indicerat för korttidsbehandling av gastroesofageal refluxsjukdom (GERD) i samband med erosiv esofagit och Zollinger-Ellison-syndrom (ZES) hos patienter som inte kan ta oral behandling.1 Fokus i denna artikel kommer att vara att utvärdera off-label användning av pantoprazol med kontinuerlig infusion vid behandling av akuta gastrointestinala (GI) blödningar sekundärt till peptisk ulcussjukdom (PUD).

Akut GI-blödning

Akut övre gastrointestinal blödning diagnostiseras hos 50-150 per 100 000 individer per år, vilket utgör den vanligaste nödsituationen som gastroenterologer möter.2 Detta tillstånd leder till cirka 300 000 sjukhusinläggningar per år med en årlig dödlighet på 6-10 % och kostnader på över 2,5 miljarder dollar.3,4 Dessutom kan upp till 50 % av alla fall tillskrivas PUD.2,4,5

Riskfaktorer för gastrointestinala blödningar

Användningen av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) anses vara den vanligaste orsaken till PUD, som generellt sett står för en större incidens av magsår jämfört med duodenalsår. Som ett resultat av detta ökar risken för gastrointestinala blödningar därefter.6,7 Peptisk ulcussjukdom utvecklas hos 15-30 % av de patienter som tar NSAID och är förknippad med både akut och kronisk användning av dessa medel, liksom lågdos och enteriskt belagd aspirin. NSAID-relaterad PUD är särskilt vanlig hos äldre, sekundärt till den utbredda användningen av dessa läkemedel och åldersrelaterad gallring av GI-slemhinnan. Infektion med Helicobacter pylori är också en framträdande riskfaktor för utveckling av PUD och är den vanligaste orsaken till icke-NSAID-inducerade sår. Andra riskfaktorer för utveckling av PUD är användning av kortikosteroider eller orala antikoagulantia (särskilt när de tas samtidigt med NSAID eller aspirin), alkoholkonsumtion, cigarettrökning och psykologisk stress.6 Specifika riskfaktorer som identifierats för patienter på en intensivvårdsavdelning (ICU) inkluderar mekanisk ventilation i > 48 timmar, förekomst av underliggande koagulopatier och hypotoni.8

Patientens prognos

Även om cirka 80 % av blödningar från magsår försvinner spontant finns det en risk för återblödning. Som framgår av tabell 1 har patientens prognos visat sig vara förknippad med det endoskopiska utseendet på den underliggande lesionen. Sår av typ I (aktivt blödande) är förknippade med den största risken för återblödning, men risken är också framträdande för sår av typ II (nyligen blödda).3-5,9,10 Endoskopisk behandling är en hörnsten i terapin för patienter med ett sår av typ I eller II, och hemostas uppnås i > 90 % av fallen. Trots detta kommer 15-20 % av patienterna, även efter framgångsrik endoskopisk behandling, att drabbas av förnyad blödning inom 72 timmar, vilket kräver upprepad endoskopi eller kirurgiskt ingrepp.3,9

Tabell 1: Forrest klassificeringssystem med respektive prognos

Forrest klassificering	Förekomst av återblödning	Kirurgiskt behov	Dödsfall
Typ I: Aktiv blödning Ia: Sprudlande blödning Ib: Oozing Bleed	55-100%	35%	11%
Typ II: Recent Bleed Ila: Icke blödande synligt kärl (NBVV) Ilb: Adherent Clot	40-50%	34%	11%
	20-30%	10%	7%
Typ III: Lesion utan blödning Fat Spot Clean Base	10%	6%	3%
	5%	0.5%	2%

En hög risk för återblödning har också förknippats med förekomsten av vissa kliniska fynd. Sådana kriterier är: ålder > 65 år, dåligt allmänt hälsotillstånd, komorbida sjukdomar, chock, låg initial hemoglobinnivå, behov av blodtransfusioner, melena och förekomst av ljusrött blod per rektum, aspirat från nasogastrisk sond eller kräkningar11 . Syraundertryckande behandling har använts i ett försök att minska förekomsten av återblödning och tillhörande komplikationer.

Optimering av pH-kontroll

In vitro-studier har visat att koagelbildning, koagellysering och slemhinneläkning är pH-beroende processer.9,12,13 När surheten i miljön ökar blir trombocytavskiljning och pepsinmedierad koagellysering mer framträdande. Höjning av magens pH till > 6 resulterar dock i irreversibel hämning av pepsin och därmed potentiell koagelstabilisering. Dessa fynd tjänar som teoretisk grund för postendoskopisk användning av syraundertryckande behandling.9

Till nyligen fungerade histamin-2-receptorantagonister (H2RA) som det enda IV-alternativet för medicinsk behandling av akuta gastrointestinala blödningar. Dessa medel har dock inte visat sig minska förekomsten av återblödning, behovet av blodtransfusioner och/eller kirurgiska ingrepp.3 Även om intragastriska H2RAs lätt kan öka det intragastriska pH-värdet till > 4-6, bibehålls sådana förhöjningar vanligen inte under längre perioder än 24 timmar. Hypotesen är att tolerans uppstår sekundärt till H2RA:s förmåga att endast blockera histaminets effekter på magsäckens parietalceller, vilket gör det möjligt för gastrin och acetylkolin att obehindrat stimulera syraproduktionen.12

Till skillnad från H2RA:s påverkar PPI:er alla de tre kända stimulatorerna av syraproduktion: gastrin, acetylkolin och histamin. Specifikt binder dessa medel irreversibelt till enzymet H+-K+ ATPas (protonpumpen) som finns på ytan av gastriska parietalceller, vilket hämmar utsöndringen av H+-joner i magsäckens lumen. Nya protonpumpar måste syntetiseras för att syraproduktionen ska kunna återupptas, en process som kan ta upp till 48 timmar.14

Antaliga studier har visat på förmågan hos IV PPI att snabbt höja och bibehålla intragastriska pH-värden på nivåer > 6 i avsaknad av tolerans.9,12,13,15-17 Majoriteten av dessa studier har fokuserat på användningen av IV omeprazol. Den största graden av kontinuerlig syraundertryckning har resulterat från administrering av en 80 mg IV bolus av omeprazol följt av en kontinuerlig infusion (CI) av 8 mg/timme i 72 timmar.15-17 Med tanke på att IV omeprazol inte finns tillgängligt i USA används en identisk regim av IV pantoprazol under antagandet av liknande syraundertryckande effekter. Brunner och medarbetare utvärderade graden av syraundertryckning i samband med fyra olika doseringsscheman för pantoprazol. I likhet med vad som observerades med omeprazol resulterade en 80 mg IV bolus av pantoprazol följt av en CI på 8 mg/timme i den största graden av syraundertryckning, med ett pH > 4, 5 och 6 som bibehölls under 99 %, 94 % respektive 84 % av dygnet.18,19

Syraundertryckning med PPI:er jämfört med H2RA:er

De syraundertryckande effekterna av CI-omeprazol och H2RA:er har undersökts i jämförande prövningar.15-17 I en studie utförd av Labenz och medarbetare var medianprocenten av tiden då det intragastromatiska pH-värdet var > 6 signifikant högre för patienter som randomiserats till CI-omeprazol (80 mg IV bolus, följt av 8 mg/timme i 24 timmar) i jämförelse med ranitidin (50 mg IV bolus, följt av 0,25 mg/kg/timme i 24 timmar) så tidigt som 13 timmar efter behandlingsstart.15 Med en liknande doseringsregim utvärderade Netzer och medarbetare de syraundertryckande effekterna av CI-omeprazol och ranitidin under en 72-timmarsperiod. Överlag observerades mer ihållande förhöjningar av intragastriskt pH > 6 hos patienter som randomiserats till omeprazol, särskilt efter de första 24 timmarna av behandlingen.17 Resultaten av dessa prövningar visar att CI-omeprazol kan höja såväl som bibehålla intragastriskt pH > 6 snabbare jämfört med H2RAs.

IV PPI för akuta GI-blödningar

Med tanke på deras teoretiska potential har ett stort antal studier utförts för att utvärdera PPI:s förmåga att minska incidensen av morbiditet och mortalitet hos patienter som diagnostiserats med en akut peptisk ulcus-relaterad blödning. Det sätt på vilket dessa medel används i praktiken idag kan tillskrivas resultaten från både Lin och Lau.16,20 Det primära målet med dessa två studier var att undersöka förekomsten av återblödning i samband med användning av CI PPIs efter endoskopisk hemostas hos patienter som diagnostiserats med antingen ett typ I- eller II-sår. En översikt över varje studie finns i tabell 2.

Lin och medarbetare rekryterade patienter med ett aktivt blödande sår (sprutande eller sipprande) eller ett NBVV som diagnostiserats genom endoskopisk utvärdering inom 12 timmar efter sjukhusintag. Framgångsrik hemostas krävdes genom användning av antingen termokoagulering med värmesond, som användes på akutmottagningen, eller elektrokoagulering med flera sonder, som användes efter intagningen. Incidensen av återblödning som observerades vid undersökningsdagarna 3 och 14 var de primära analytiska slutpunkterna. Det fanns inga statistiskt signifikanta skillnader i utgångsvärden mellan de två behandlingsgrupperna, men fler patienter med en underliggande aktiv blödning randomiserades till cimetidin. Majoriteten av de patienter som rekryterades var äldre män med ett underliggande magsår eller duodenalsår (medianålder 65 och 66,5 år för behandlingsgrupperna omeprazol respektive cimetidin). Som framgår av tabell 2 hade patienter som behandlades med omeprazol en statistiskt signifikant lägre incidens av återblödning både vid undersökningsdag 3 och 14 (0 % jämfört med 16 % respektive p=0,003 och 4 % jämfört med 24 % respektive p=0,004). Det fanns inga statistiskt signifikanta skillnader mellan omeprazol- och cimetidinbehandlade patienter i volymen blodtransfusioner efter 14 dagars behandling (intervall 0-2500 ml respektive 0-5000 ml; p=0,05), sjukhusvistelsens längd (median 7 respektive 6 dagar; p>0,5) eller incidensen av dödlighet av alla orsaker (0 respektive 2; p>0,5). Kirurgisk intervention för återblödning krävdes inte i någon av behandlingsgrupperna. Baserat på den minskade incidensen av återblödning som observerades hos de omeprazolbehandlade patienterna, drog författarna slutsatsen att en 40 mg IV-bolus av omeprazol följt av ett KI på 6,7 mg/timme bör administreras rutinmässigt efter endoskopisk behandling hos patienter som presenterar sig med ett aktivt blödande magsår eller en NBVV16.

Lau och medarbetare inkluderade patienter som var > 16 år gamla och som framgångsrikt hade fått endoskopisk behandling inom 24 timmar efter sjukhusintag för antingen ett aktivt blödande magsår (sprutande eller sipprande) eller NBVV med eller utan närvaro av en vidhäftande koagel. Epinefrin (1:10 000) i kombination med termokoagulering med värmesond användes för endoskopisk behandling. Studiens primära målpunkt var förekomsten av återblödning inom 30 dagar efter endoskopisk behandling. I likhet med den studie som utfördes av Lin och medarbetare var majoriteten av de inskrivna patienterna äldre män (medelålder 64 och 67 år för behandlingsgrupperna omeprazol respektive placebo), med ett underliggande magsår eller duodenalsår. De grundläggande egenskaperna var likartade mellan de två grupperna. En statistiskt signifikant lägre incidens av återblödning observerades i omeprazolbehandlingsgruppen vid studiedag 3 (4,2 % jämfört med 20 %, respektive; p<0,001), studiedag 7 (5,8 % jämfört med 21,7 %, respektive; p<0,001) och studiedag 30 (6,7 % jämfört med 22,5 %, respektive; p<0,001). Den statistiska signifikansen vid 30 dagars uppföljning bibehölls när patienterna i varje studiegrupp stratifierades utifrån förekomsten av ett aktivt blödande sår (4,7 % jämfört med 17,2 %, respektive; p=0,04) eller ett NBVV (8,9 % jämfört med 27 %, respektive; p=0,02). Efter endoskopisk behandling behövde patienter som behandlades med omeprazol också färre enheter blod än patienter som fick placebo (i genomsnitt 1,7 respektive 2,4 enheter; p=0,03). När det gäller sjukhusvistelsens längd skrevs ett större antal patienter som behandlades med omeprazol ut inom < 5 dagar (46,7 % jämfört med 31,7 % respektive; p=0,02). Kortare sjukhusvistelser observerades hos patienter som behandlades med omeprazol och som togs in för en blödning från ett magsår (median 4 respektive 5 dagar; p=0,006); ingen skillnad observerades dock hos dem som utvecklade blödningar under sjukhusvistelsen. Dessutom fanns det inga statistiskt signifikanta skillnader i förekomsten av kirurgiska ingrepp eller dödlighet av alla orsaker. Kirurgisk intervention användes hos tre patienter i omeprazolgruppen och nio patienter i placebogruppen (p=0,14) sekundärt till kraftig återblödning (2 respektive 4 patienter) eller en andra förekomst av återblödning (1 respektive 4 patienter). En patient i placebogruppen genomgick en operation på grund av värmesondinducerad peritonit. Incidensen av dödlighet av alla orsaker vid studiedag 30 som observerades mellan omeprazol- och placebobehandlade patienter var 4,2 % respektive 10 % (p=0,13). Återkommande blödningar var dödsorsaken hos två placebobehandlade patienter. Uppföljande endoskopi visade liknande andelar sårläkning i behandlings- och placebogruppen (84,7 % respektive 92,8 %; p=0,14). Baserat på dessa resultat drog författarna slutsatsen att högdos CI-omeprazol har förmågan att minska incidensen av återblödning och samtidigt minimera sjukhusvistelsen, antalet blodtransfusioner och behovet av endoskopisk retreatment hos patienter som presenterar ett aktivt blödande ulcus eller NBVV när det har föregåtts av en framgångsrik endoskopisk behandling.20

I båda studierna resulterade CI-omeprazol i en statistiskt signifikant lägre incidens av återblödning i jämförelse med H2RA-behandling eller placebo. Dessutom var detta resultat tydligt inte bara under de kritiska 72 timmarna efter diagnosen, utan kvarstod även i upp till en månad när patienterna fick oral underhållsbehandling med PPI efter infusionen. Det kan dock diskuteras om man kan extrapolera resultaten av dessa studier till behandlingen av patienter med akut gastrointestinala blödningar i USA. Intravenöst omeprazol finns inte tillgängligt i USA, vilket innebär att man måste anta liknande resultat vid användning av intravenöst pantoprazol. Dessutom genomfördes dessa studier i en övervägande asiatisk population. Det har antagits att asiatiska individer har en mindre parietalcellmassa jämfört med amerikaner, vilket kan försvåra användningen av en liknande doseringsregim mellan dessa två populationer.4,20 Tills resultaten av prövningar som utvärderar intravenöst pantoprazol vid behandling av akuta blödningar från magsår blir tillgängliga är dock Lin och Laus prövningar de enda källor som kan vägleda den nuvarande behandlingen.

En del av de tidigare prövningarna som utvärderade intravenösa PPI:er för behandling av akuta gastrointestinala blödningar visade inte på någon signifikant minskning av förekomsten av återblödning jämfört med placebo eller H2RA:er. I många av dessa studier användes dock intermittent bolusdosering till skillnad från CI.4 Intermittent bolusdosering kan ge upphov till ofullständig hämning av parietalcellens pumpreserver, vilket leder till suboptimal syraundertryckning.17 Dessutom bör det sätt på vilket endoskopisk behandling användes i tidigare prövningar också utvärderas som en möjlig begränsning. Till exempel fick endast patienter med en aktiv spurtblödning endoskopisk behandling i studien utförd av Hasselgan och kollegor. Således uppnåddes inte tidig hemostas hos andra högriskpatienter, t.ex. de med en aktiv sipprande blödning eller en NBVV.21

Administrering och kostnad

Standardkoncentrationen av intravenöst pantoprazol är 80 mg/100 ml (0,8 mg/ml), med en 12-timmars förfallodag. Den 80 mg intravenösa bolusen ska administreras under minst 15 minuter. Användning av ett inlinefilter som medföljer produkten krävs, och intravenöst pantoprazol ska inte administreras samtidigt genom samma ledning som andra intravenösa lösningar. Kostnaden för intravenöst pantoprazol anges i tabell 3.

Tabell 3: Genomsnittligt grossistpris (AWP) för IV pantoprazol22

Läkemedel	Kostnad	Kostnad för CI x 72 timmar
IV pantoprazol (Protonix®) Bolus: 80 mg CI: 8 mg/timme	$55.00 $132,00/dag	N/A $396,00

Slutsats

Akuta gastrointestinala blödningar sekundärt till PUD är fortfarande ett framträdande problem. Aktuella bevis stöder användningen av en 80 mg IV bolus av pantoprazol följt av en CI på 8 mg/timme i totalt 72 timmar för att minimera förekomsten av återblödning efter framgångsrik endoskopisk behandling hos högriskpatienter med ett typ I- eller II-sår. Behovet av kirurgiskt ingrepp och den totala mortaliteten är dock i allmänhet oförändrade. När patienten tolererar andra läkemedel genom munnen ska patienten övergå till oral PPI-behandling. För närvarande granskas en IV-formulering av lansoprazol (Prevacid®) för FDA-godkännande.

CCF Formulary

Användningen av IV-pantoprazol vid CCF är begränsad till personalläkare från avdelningen för gastroenterologi för behandling av en akut gastrointestinell blödning som är sekundär till PUD eller ett hypersekretoriskt tillstånd, till exempel ZES. Enligt CCF:s riktlinjer för IV-behandling av vuxna ska CI-pantoprazol endast påbörjas på en utsedd intensivvårdsavdelning och fortsätta i högst 72 timmar.23 Om patienten förflyttas till ett område utanför intensivvårdsavdelningen innan den 72 timmar långa infusionen är avslutad kan infusionen dock fortsätta på alla vårdavdelningar. Slutligen genomförs för närvarande en utvärdering av läkemedelsanvändningen för att samla in data om hur intravenöst pantoprazol används på CCF och om de nuvarande formulärrestriktionerna följs.

Artikelns författare och CCF:s Department of Pharmacy Drug Information Center vill tacka Jeffrey P. Gonzales, Pharm.D., BCPS, för hans bidrag och granskning av artikeln.

Tillbaka till Pharmacotherapy Update Index

1. Produktmärkning. Protonix® Wyeth Pharmaceuticals. Juni 2003. Tillgänglig den 10 augusti 2003. Tillgänglig från: URL: www.wyeth.com.
2. British Society of Gastroenterology Endoscopy Committee. Icke-variceal övre gastrointestinal blödning: riktlinjer. Gut 2002;51(Suppl IV):iv1-iv6.
3. Conrad SA. Akut övre gastrointestinal blödning hos kritiskt sjuka patienter: orsaker och behandlingsmetoder. Crit Care Med 2002;30(6) Suppl:S365-8.
4. Erstad BL. Protonpumpshämmare vid akut blödning från magsår. Ann Pharmacother 2001;35:730-40.
5. Fallah MA, Prakash C, Edmundowicz S. Akut gastrointestinal blödning. Med Clin North Am 2000;84(5):1183-1208.
6. Berardi RR. Sjukdomen magsår. In: Dipiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, red. Farmakoterapi: ett patofysiologiskt tillvägagångssätt. 5th ed. New York: McGraw-Hill; 2002. s. 603-24.
7. Rollhauser C, Fleischer DE. Nonvariceal övre gastrointestinal blödning. Endoscopy 2002;34(2):111-8.
8. Cook DJ, Fuller HD, Guyatt GH, Marshall JC, Lease D, Hall R, et al. Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically ill patients. New Engl J Med 1994;330(6):377-81.
9. Huggins RM, Scates AC, Latour JK. Intravenösa protonpumpshämmare jämfört med H2-antagonister för behandling av blödningar. Ann Pharmacother 2003;37:433-7.
10. Kupfer Y, Cappell MS, Tessler S. Acute gastrointestinal bleeding in the intensive care unit: the intensivist’s perspective. Gastroenterol Clin North Am 2000;29(2):275-307.
11. Barkun A, Bardou M, Marshall JK. Konsensusrekommendationer för hantering av patienter med icke-variceal övre gastrointestinal blödning. Ann Intern Med 2003;139(10):843-57.
12. Fennerty MB. Patofysiologi i övre mag-tarmkanalen hos den kritiskt sjuka patienten: skäl för de terapeutiska fördelarna med syraundertryckning. Crit Care Med 2002;30(6), Suppl S351-5.
13. Zed PJ, Loewen PS, Slavik RS och Marra CA. Metaanalys av protonpumpshämmare vid behandling av blödande magsår. Ann Pharmacother 2001;35:1528-34.
14. Pisegna JR. Farmakologi för syraundertryckning på sjukhus: fokus på protonpumpshämning. Crit Care Med 2002;30(6) Suppl:S356-61.
15. Labenz J, Peitz U, Leusing C, Tillenburg B, Blum AL, Borsch G. Efficacy of primed infusions with high dose ranitidine and omeprazole to maintain high intragastric pH in patients with peptic ulcer bleeding: a prospective randomized controlled study. Gut 1997;40:36-41.
16. Lin H, Lo W, Lee F, Perng C, Tseng G. A prospective randomized comparative trial showing that omeprazole prevents rebleeding in patients with bleeding peptic ulcer after successful endoscopic therapy. Arch Intern Med 1998;158:54-8.
17. Netzer P, Gaia C, Sandoz M, Huluk T, Gut A, Halter F, et al. Effekten av upprepad injektion och kontinuerlig infusion av omeprazol och ranitidin på pH-värdet i magsäcken under 72 timmar. Am J Gastroenterol 1999;94:351-7.
18. Morgan D. Intravenösa protonpumpshämmare inom intensivvården. Crit Care Med 2002;30(6) Suppl:S369-72.
19. Brunner G, Luna P, Hartmann M, Wurst W. Optimizing the intragastric pH as a supportive therapy in upper GI bleeding. Yale J Biol Med 1996;69:225-31.
20. Lau J, Sung J, Lee K, Yung M, Wong S, Wu J, et al. Effekten av intravenöst omeprazol på återkommande blödningar efter endoskopisk behandling av blödande magsår. New Engl J Med 2000;343:310-6.
21. Hasselgren G, Lind T, Lundell L, Aadland E, Efskind P, Falk A, et al. Kontinuerlig intravenös infusion av omeprazol hos äldre patienter med blödande magsår. Scand J Gastroenterol 1997;32:328-33.
22. Cardinal wholesaler. CCF inventory maintenance system.
23. CCF Pharmacy and Therapeutics Committee. IV Pantoprazol Monografi. Formulary and Drug Therapy Guide. Juni 2003.