Abstract

Den dubbla kombinationen av antidepressiva läkemedel vid behandlingsresistent depression är en strategi som har gott stöd i litteraturen och som är accepterad i klinisk praxis. Nyttan av kombinationen av mer än två antidepressiva medel är snarare kontroversiell. Detta kan hänga samman med möjligheten till högre biverkningsbörda och tvivel om dess farmakologiska effektivitet och terapeutiska fördel jämfört med andra standardbehandlingsalternativ. Vi rapporterar ett återfall av måttliga till svåra depressiva symtom med sömnlöshet som framgångsrikt avtog efter tillägg av trazodon till en dubbelkombination av paroxetin och mirtazapin (i effektiva standarddoser) hos en patient med behandlingsresistent depression. Vi går också igenom litteraturen och diskuterar nyttan av trippel antidepressiv kombination vid behandlingsresistent depression. Detta kliniska fall belyser nyttan av att kombinera trazodon som tredje antidepressivt läkemedel vid återfall av depressiva symtom efter misslyckande med en dubbel antidepressiv kombination. Trazodon kan vara fördelaktigt hos patienter som presenterar återfall av måttliga till svåra depressiva symtom som inkluderar sömnproblem och/eller sömnlöshet och kan vara särskilt användbart när bensodiazepiner inte rekommenderas. Även om användningen kan vara kontroversiell och förknippad med högre risk för biverkningar, behövs mer undersökningar för att fastställa effektiviteten och säkerheten för trippelantidepressiva kombinationer som tillförlitliga strategier för behandlingsresistenta depressioner i klinisk praxis.

1. Introduktion

Den svåra depressiva sjukdomen är förknippad med en hög klinisk belastning, sjuklighet och funktionsnedsättning . Antalet tidigare episoder och subkliniska kvarvarande symtom har identifierats som de viktigaste prediktorerna för återfall . Återkommande episoder har i sin tur hypotetiskt sett kopplats till neurodegeneration och även till kognitiv dysfunktion . En lämplig behandling av svår depression och en minskning av dess belastning är därför viktiga terapeutiska nyckelfrågor. Behandlingsresistent depression eller behandlingsrefraktär depression kan dock utgöra en verklig utmaning i klinisk praxis och kan också ha en bred definition: den kan vanligtvis presenteras som ett misslyckande med att svara på ett antidepressivt medel eller två försök med antidepressiva medel från olika farmakologiska klasser i adekvata kurer (i maximal dos under minst sex veckors varaktighet), på två antidepressiva medel i kombination eller på elektrokonvulsiv terapi (ECT), eller den kan också presenteras när det finns en intolerans mot behandlingen eller ett återfall efter det att den initiala behandlingen har fungerat.

Aktuella kliniska riktlinjer och konsensusriktlinjer rekommenderar att man stegvis byter ut det första antidepressiva medlet efter att den maximala dosen har misslyckats, förstärkning (genom att lägga till sköldkörtelhormon, låga doser av atypiska antipsykotika eller stämningsstabiliserande medel) och kombination av antidepressiva medel (polyfarmaci av antidepressiva medel) . När det gäller den sistnämnda strategin är kombinationen av två antidepressiva medel med kompletterande farmakologisk verkan visserligen väl accepterad, men kombinationen av tre antidepressiva medel är däremot mindre beskriven och mer kontroversiell . Här presenterar vi ett återfall av måttliga till svåra depressiva symtom hos en patient med behandlingsresistent depression som behandlades effektivt efter att trazodon lagts till en dubbel antidepressiv kombination bestående av paroxetin och mirtazapin (i standarddoser); vi diskuterar också fördelarna och nackdelarna med att kombinera tre antidepressiva medel som en strategi för behandling av behandlingsresistent depression.

2. Fallbeskrivning

En 42-årig kvinnlig patient skickades till vår öppenvårdsavdelning av sin husläkare på grund av återkommande symtom på allvarlig depression som inte svarade på behandling med paroxetin 20 mg/dag i två månader. Två år tidigare hade hon drabbats av en episod av en svår depressiv sjukdom, måttlig till svår, med panikångest som behandlades framgångsrikt med paroxetin 20 mg/dag under en period av 9 månader. Patienten uppnådde full remission efter 2 månader och fullföljde ytterligare 6 månaders behandling. Efter en gradvis nedtrappning av paroxetin under en månad förblev hon euthymisk under de följande 12 månaderna. Mer nyligen presenterade patienten ett återfall i depressiva symtom med tre månaders utveckling som kännetecknades av sorg, ångest, anhedoni, apati, sömnlöshet, svårigheter att utföra arbetsuppgifter på grund av låg uppmärksamhet och koncentration, minskad sexuell libido och aptit, trötthet och asteni samt känslor av hopplöshet och hjälplöshet. Patienten har återupptagit behandling med paroxetin 20 mg/dag under de senaste 8 veckorna av sin husläkare. På grund av avsaknaden av behandlingssvar orienterades patienten till vår öppenvårdsavdelning.

Vid första besöket kom hon tillsammans med sin man och berättade att hon har varit gift i 20 år och har två barn som var 17 och 11 år gamla. Hon har arbetat som anställd på en klädfabrik de senaste 10 åren. Hennes make uttryckte oro och bekymmer över hennes depressiva tillstånd och sa att hon hemma ”alltid klagade över allting”. De associerade inte hennes kliniska tillstånd med förekomsten av nyligen inträffade anmärkningsvärda livshändelser såsom personliga, familjära eller arbetsrelaterade problem. Trots detta saknade patienten arbetsdagar på sin anställning.

Vi har utfört en grundlig klinisk utvärdering. Vid undersökningen av det mentala tillståndet var patienten orienterad i tid, plats och person. Hon uppvisade en deprimerad sinnesstämning utan självmordstankar. Psykomotorisk retardation var närvarande. Ingen hallucinatorisk aktivitet och formell eller innehållsmässig tankestörning upptäcktes. Insikten om hennes morbida tillstånd var bevarad. Fysiska och neurologiska undersökningar var okej. Rutinmässiga blodbedömningar, inklusive fullständig blodstatus (FBC), plasmaglukos och urea och elektrolyter (U&E), leverfunktionstester (LFT), sköldkörtelfunktionstester (TFT), grundläggande urinundersökningar, screening av illegala droger, elektroencefalogram och en cerebral datortomografi utfördes också och resultaten låg inom de normala gränserna. Det fanns inga anmärkningsvärda medicinska eller familjära antecedenter och ingen personlig historia av substansmissbruk. Det fanns inte heller någon tidigare eller aktuell personlig historia av maniska eller hypomaniska symtom eller någon psykiatrisk sjukdom i familjehistorien.

En större depressiv sjukdom, återkommande episod, måttlig till svår, diagnostiserades . Patienten instruerades att höja paroxetin till 40 mg/dag (20 mg bd) och att kombinera mirtazapin 15 mg vid sänggåendet. Hon deltog i regelbundna månads- eller tvåmånadersmöten för övervakning och för att även genomföra en kort kognitiv beteendepsykoterapi. Efter en månad, även om hennes kliniska status förbättrades något, behöll patienten en måttligt depressiv sinnesstämning med mellanliggande och slutlig sömnlöshet. Följaktligen höjdes mirtazapin till 30 mg och efter 4-6 veckors optimering av denna behandling verifierades hennes kliniska remission och patienten återgick till sitt arbete.

Efter tre månaders dubbelkombination av paroxetin 40 mg/dag och mirtazapin 30 mg/dag (efter 6 veckors remission av depressivt symtom) verifierades dock återigen ett måttligt till kraftigt återfall av depressiva symtom, åtföljt av sömnlöshet. Återfall är vanligen, per definition, återkomst av depressiva symtom före fullständig remission eller inom de första månaderna efter det att remission uppnåtts. Enligt DSM-5 måste det finnas ett intervall på minst två på varandra följande månader med fullständig remission mellan en tidigare och en ny episod för att det ska betraktas som ett återfall . I det här fallet återkom de depressiva symtomen innan full remission uppnådde två månaders längd och därför måste ett återfall i den tidigare depressiva episoden betraktas som ett återfall i den tidigare depressiva episoden.

Patienten och hennes familj informerades om de möjliga alternativen för att hantera återfallet i symptomatologin, inklusive ytterligare ökning av paroxetin- eller mirtazapindosen, augmenteringsstrategier (inklusive sköldkörtelhormoner och stämningsstabiliserande medel eller antipsykotika i lägre doser), tillägg av ett tredje antidepressivt medel som har lugnande egenskaper och en relativt väl tolererbar biverkningsprofil, till exempel trazodon, eller alternativt ECT. På grund av det eventuella kravet på en samtidig hypnotisk bensodiazepin eller sömnmedel för de första alternativen, valde patienten tillsammans med sin make tillägget av trazodon för behandling av måttligt till kraftigt återfall i depressionssymtomatologi åtföljt av sömnlöshet. Detta alternativ föredrogs också på bekostnad av ECT. Följaktligen instruerades patienten att långsamt öka dosen trazodon (50 mg var tredje dag vid sänggåendet) till 150 mg/dag. Hon uppmanades också att vara medveten om de eventuella varnande biverkningarna och att avbryta trazodonet om allvarliga sidosymtom noterades. I stället tolererades tillägget av trazodon väl och en anmärkningsvärd förbättring av sömnsymtomen kunde verifieras efter att ha nått dosen 150 mg/dag. Upplösning av de återstående depressiva symtomen uppnåddes också efter 6 veckor och patienten återfick sin självkänsla. Regelbunden övervakning inklusive bedömning av vikt och blodtryck och elektrokardiogram samt upprepade grundläggande blod- (plasmaglukos, FBC, U&E och LFT) och urinutvärderingar utfördes före trazodoninitiering och efter trazodons upptitrering. Värdena låg inom normala gränser och inga biverkningar kunde också upptäckas eller rapporteras. Efter 6 månader minskades trazodonet gradvis (50 mg per månad) och avbröts. Patienten förblev asymptomatisk och euthymisk och utförde paroxetin och mirtazapin i underhållsdoser i ytterligare 12 månader och krävde inga ytterligare läkemedelsjusteringar.

3. Diskussion

Detta fall illustrerar ett återfall av depressiva symtom åtföljt av sömnlöshet hos en patient med behandlingsresistent depression som redan utförde en dubbelkombination av paroxetin och mirtazapin (i standarddoser) och som framgångsrikt behandlades genom att lägga till trazodon (som ett tredje antidepressivt läkemedel). Parallellt med optimering eller förstärkning utgör antidepressiv kombination en av de strategier som rekommenderas vid behandlingsresistent depression . Det finns dock fortfarande stora luckor när det gäller deras kostnadseffektivitet, fördelar på längre sikt och även när det gäller de kliniska strategier som ska användas när dessa alternativ misslyckas . Dubbla kombinationer av vissa antidepressiva läkemedel har brett stöd i litteraturen: Selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) eller venlafaxin (serotonin/noradrenalinåterupptagshämmare, SNRI) + mirtazapin (noradrenergiskt och specifikt serotoninergt antidepressivt medel, NaSSA) eller mianserin (tetracykliskt antidepressivt medel, TeCA) samt SSRI plus bupropion (noradrenalin- och dopaminåterupptagshämmare, NDRI) . Andra kombinationer, t.ex. monoaminoxidashämmare (MAOI) + tricykliska antidepressiva medel (TCA) eller SSRI + TCA, har mindre stöd men har också tidigare använts i stor utsträckning och accepterats i klinisk praxis . Kombinationen av mer än två antidepressiva läkemedel är mer kontroversiell och mindre välstuderad och rapporterad . Detta kan vara förknippat med möjligheten till en större biverkningsbörda (inklusive serotoninergt syndrom och syndrom med olämplig sekretion av antidiuretiskt hormon, SIADH) och med högre kliniskt signifikanta läkemedelsinteraktioner sekundärt till polyfarmaci . Dessutom finns det tvivel om dess farmakologiska fördelar jämfört med andra standardstrategier. Trots detta har några fall av behandlingsresistenta eller återkommande depressioner som framgångsrikt behandlats med en trippelkombination av antidepressiva läkemedel nyligen rapporterats och kan uppmärksamma möjligheten att utgöra ett tillgängligt och genomförbart terapeutiskt alternativ (tabell 1) .

Interessant är att kombinationer av antidepressiva medel kan öka den globala antidepressiva effekten genom komplementära och ytterligare farmakologiska mekanismer. Detta kan utgöra ett giltigt teoretiskt argument som också ger stöd för användbarheten av denna strategi i klinisk praxis . Paroxetins antidepressiva egenskaper beror främst på inhibering av serotonintransportörer (SERT) men också på minimal inhibering av noradrenaltransportörer (NET); det har också minimala antikolinerga effekter på grund av antagonism av muskarinreceptorer av typ 1 (M1) . Mirtazapins antidepressiva effekt beror på serotoninreceptorer av typ 2A, 2C och 3 (5-HT2A/2C/3) antagonism och antagonism av alfa2-adrenerga receptorer. Mirtazapin utövar också antagonism av histaminerga typ 1-receptorer (H1) (sedering och viktökning), antagonism av alfa1-adrenerga receptorer (ortostatisk hypotoni) och M1-antagonism (antikolinerga effekter) . Trazodon (serotoninantagonist/återupptagshämmare, SARI) utövar sina antidepressiva effekter genom SERT-hämning, 5-HT2A/2C-antagonism och antagonism av alfa2-adrenerga receptorer; det uppvisar också antagonism av alfa1-adrenerga receptorer (ortostatisk hypotoni), H1-antagonism (sedering och viktuppgång) och minimala antikolinerga effekter . Dessutom kan trazodons farmakologiska effekter också bero på dess aktiva metabolit, metaklorfenylpiperazin (mCPP), som har affinitet (huvudsakligen som agonist) vid flera 5-HT-receptorsubtyper (inklusive 5HT2C, 5HT3, 5HT2A, 5HT1B, 5HT1A och 5HT1D) . Intressant nog kan mCCP:s agonistiska verkan på 5-HT2A- och 5-HT2C-receptorer motverka trazodon-antagonistiska verkan på samma receptorer och kan hypotetiskt sett äventyra dess antidepressiva effekt. Det verkar dock som om mCCP:s plasma- och hjärnnivåer in vivo är mindre än 10 % av trazodonet och därför troligen blockeras av modersubstansen .

Noterbart är att tillsättning av mirtazapin till paroxetin ökar paroxetinets SERT-hämning (och minimala NET-hämning) genom mirtazapins 5HT2A/5HT2C/5HT3/alpha2-antagonism. Det tredje tillägget av trazodon kan förstärka SERT-hämningen och 5HT2A/5HT2C- och alfa2-antagonismen vilket bidrar till att ytterligare maximera denna dubbla kombination. Det kan också utgöra en fördelaktig strategi till nackdel för att öka dosen av det första eller andra antidepressiva medlet i maximala eller supramaximala doser. Därför kan trippelkombinationen paroxetin + mirtazapin + trazodon globalt sett ha följande individuella kompletterande antidepressiva effekter: SERT-hämning (både paroxetin och trazodon), NET-hämning (paroxetin), 5HT3-antagonism (mirtazapin) och 5HT2A/5HT2C- och alfa2-antagonism (både mirtazapin och trazodon). Även om trazodon kan vara förknippat med vissa sällsynta biverkningar som priapism eller nattlig enuresis , tolereras det i allmänhet väl, minskar symtom på depression och är inte förknippat med viktökning eller sexuell dysfunktion . Viktigt är att kombinationen med andra antidepressiva medel, särskilt SSRI och SNRI, har använts för att minimera biverkningarna och lösa vissa tolerabilitetsproblem, t.ex. ångest eller sexuell dysfunktion, och även för att rikta in sig på kvarvarande symtom som inte behandlas väl av enbart SERT-hämning . Trazodons kompletterande sedativa effekter genom H1-antagonism används också för att förbättra sömnkvaliteten och sömnlöshet, vilket främjar en mindre användning av bensodiazepiner . Denna egenskap är användbar i särskilda kliniska situationer där användningen av bensodiazepiner och sömnmedel kan avrådas (t.ex. astma, kronisk obstruktiv lungsjukdom och obstruktiv sömnapné) .

I detta särskilda kliniska fall påverkades därför valet av trazodon på grund av den omedelbara effekten på sömnen och därmed på patientens symtom på sömnlöshet och även på behandlingen av andra depressiva symtom. Trazodonets förmåga att förbättra sömnen har faktiskt betraktats som en viktig förstärkningsmekanism för att förbättra effekten av andra antidepressiva medel . Alternativen att öka doseringen av paroxetin eller mirtazapin kan också lösa depressiva symtom, men kräver att ytterligare hypnotiska bensodiazepiner eller sömnmedel förskrivs (åtminstone under den inledande fasen). Dessutom finns det bevis som visar att de lugnande effekterna av mirtazapin eller trazodon kanske inte ökar med högre doser, men möjligen kan ett sätt att förstärka deras lugnande effekt vara att kombinera dem. Mirtazapin skulle också kunna avbrytas när trazodon påbörjas, eftersom båda kan ha identiska antidepressiva effekter (5HT2A/5HT2C/alpha2-antagonism). Trots detta kan mirtazapin också ha en ytterligare antidepressiv effekt genom 5HT3-antagonism , och bidrar därför på detta sätt till att maximera den tredubbla antidepressiva kombinationen av paroxetin, mirtazapin och trazodon.

Trazodon ökades gradvis i enlighet med patientens tolerans tillsammans med lämplig klinisk övervakning och särskild uppmärksamhet på biverkningsbördan. Efter sex månaders framgångsrik behandling och klinisk remission minskades trazodonet och stoppades gradvis, i enlighet med rekommendationerna i NICE:s riktlinjer som anser att förstärkningsmedlet bör stoppas i första hand.

Trots den förmodade teoretiska fördelen med att kombinera tre olika antidepressiva medel med kompletterande farmakologiska profiler kan användningen i klinisk praxis snarare påverkas av flera faktorer, bland annat den kliniska presentationen i sig, klinikerns personliga förskrivningsrutiner och, sist men inte minst, en tydligt informerad patients val av de möjliga tillgängliga behandlingsalternativen. Intressant nog är psykiaternas inställning till förskrivning av antidepressiva läkemedel i kliniska miljöer en fråga som inte är helt välstuderad . Icke desto mindre bör man ha goda kunskaper i allmän farmakologi när man fattar beslut om polyfarmaci. En högre risk för kliniskt betydelsefulla läkemedelsinteraktioner i samband med polyfarmaci av antidepressiva läkemedel kan därför bero på hämning och induktion av cytokrom P450 (CYP) leverenzymer, vilket kan leda till antidepressivtoxicitet eller till en subterapeutisk effekt. Särskilt paroxetins hämning av CYP1A2- och CYP3A-enzymerna kan leda till högre plasmanivåer av mirtazapin; vidare hämmar paroxetin också CYP2D6 vilket kan leda till högre plasmanivåer av trazodon. Tillsammans kan dessa ytterligare effekter genomgå ömsesidiga ökade antidepressiva nivåer och efterföljande toxicitet såsom högre risk för serotoninsyndrom, även om detta kan vara sällsynt i klinisk praxis . Det har dock också dokumenterats att risken för serotoninsyndrom kan öka nästan exponentiellt vid användning av antidepressiva medel som verkar med olika mekanismer på samma väg och därför bör denna risk inte vara försumbar .

Patienten uppvisade dock inga tecken eller symtom på serotoninsyndrom och farmakologiska interaktioner har förmodligen inte heller verifierats i detta kliniska fall på grund av avsaknaden av biverkningar och rapporterad toxicitet. Även om dessa interaktioner generellt sett kan förutsägas farmakologiskt väl i klinisk praxis, har det nyligen dokumenterats att viktiga genetiska polymorfismer i samband med cytokromenzymer kan leda till varierande farmakokinetiska profiler (ultrarapida eller dåliga metaboliserare) . Dessutom kan intraindividuella variationer i resultaten av antidepressiva behandlingar också bero på olika farmakodynamiska reaktioner (t.ex. genotyper med högt fungerande serotonintransportörer) . En nyligen genomförd metaanalys har visat att kombinationer av antidepressiva läkemedel var statistiskt signifikant överlägsna jämfört med monoterapi . Procentandelen av avbrott på grund av biverkningar var dock också högre vid kombination av antidepressiva medel, vilket kan ge upphov till oro för följsamheten till behandlingen. Eftersom sannolikheten för farmakokinetiska och farmakodynamiska interaktioner är större när antidepressiva polyfarmaka förskrivs, bör noggrannare övervakning därför vara en praktisk fråga för att förhindra oväntade eller sällsynta biverkningar. Detta är särskilt viktigt för vissa patientgrupper, t.ex. de med nedsatt njur-, lever- och hjärtfunktion, de med epilepsi, gravida eller ammande kvinnor, äldre och barn.

Farmakokinetiska och/eller farmakodynamiska toleranseffekter till följd av kronisk exponering för antidepressiva medel har också antagits vara relaterade till utvecklingen av antidepressiv tachyfylaxi eller tolerans (förlust av antidepressiv effekt vid underhållsbehandling med samma läkemedel och doseringsregim) . Bristande följsamhet eller bristande efterlevnad av läkemedelsbehandlingen har också förknippats med återfall i depressiva symtom och även om detta inte utvärderades genom analys av patientens plasma, övervakades det noga av hennes make och bekräftades vid varje besök. Även om dessa två faktorer möjligen kan vara förknippade med det initiala depressiva återfallet, var detta hos vår patient troligen mer förknippat med en försämring av den underliggande depressiva episoden .

4. Slutsatser

Denna fallrapport illustrerar ett återfall av depressiva symtom med sömnlöshet som framgångsrikt avlöstes efter tillägg av trazodon hos en patient med behandlingsresistent depression som redan utförde en tidigare dubbel antidepressiv kombination av mirtazapin och paroxetin i standardiserade antidepressiva doser. Kombinationen av trazodon som ett tredje antidepressivt medel i denna fallrapport möjliggjorde inte bara en snabb kontroll av sömnlöshet utan var också effektiv för hanteringen av andra depressiva symtom och tolererades väl.

Trazodontillsats som en trippel antidepressiv kombinationsstrategi kan användas hos behandlingsresistenta eller recidiverande depressiva patienter där standardbehandlingsalternativ, inklusive dubbel antidepressiv kombination, inte gav något framgångsrikt svar. Följaktligen kan en kombination av trazodon med andra antidepressiva medel med kompletterande farmakologisk verkan globalt förstärka den antidepressiva effekten. Detta kan uppnås genom att man riktar in sig på kvarvarande symtom som inte behandlas väl av en enda antidepressiv effekt, t.ex. SERT-hämning som utförs av SSRI, eller genom att man utövar andra kompletterande farmakologiska verkningar. Intressant nog kan det också lösa vissa tolerabilitetsproblem genom att minska SSRI- eller SNRI-associerade biverkningar, t.ex. sexuell dysfunktion.

För övrigt kan kombinationen av trazodon med andra antidepressiva medel med kompletterande farmakologiska verkningar utgöra ett mer hållbart och tolerabelt alternativ än alternativet att individuellt öka dosen av den tidigare dubbla antidepressiva kombinationen eller till och med andra strategier, inklusive antidepressivt förstärkande medel (sköldkörtelhormoner, låga doser av stämningsstabiliserande medel eller antipsykotika) eller ECT. Dessutom kan det också vara ett särskilt användbart behandlingsalternativ i utvalda behandlingsresistenta depressionsfall som uppvisar sömnlöshet där förskrivning av bensodiazepiner och andra sömninducerande medel inte rekommenderas.

Det finns dock några viktiga farmakologiska frågor som bör beaktas när trippelantidepressiva kombinationer förskrivs. Följaktligen motiverar antidepressiv polyfarmaci en noggrann klinisk övervakning och kontroll på grund av högre risk för farmakokinetiska och farmakodynamiska läkemedelsinteraktioner som det är viktigt att vara medveten om. Dessa kan vara förknippade med högre sekundära biverkningar och toxicitet, inklusive risken för serotoninsyndrom. Före tillägg och administrering av ett tredje antidepressivt läkemedel är det därför viktigt med en analytisk kontroll (inklusive plasmaglukos, FBC, U&E och LFT). Därefter bör en nära, regelbunden och noggrann klinisk övervakning, inklusive grundläggande blod- och biokemiska omvärderingar under titreringen av det tredje antidepressiva läkemedlet, också utföras för att förhindra biverkningar.

Andra stora begränsningar i denna fallrapport är i sig relaterade till den naturalistiskt baserade observationsstudien som inte tillåter kontroll och bestämning av de möjliga variabler som kan störa behandlingsresultatet. Vidare utvärderades inte patientens följsamhet till behandlingen i plasmaanalysen och svårighetsgraden av depressiva symtom samt det kliniska svaret på behandlingen bedömdes inte med hjälp av någon klinisk skala.

Mer utredning behövs för att tydligt definiera platsen för trippelantidepressiva kombinationer som en strategi i hanteringen av behandlingsresistent depression. Därför behövs stora, prospektiva och välkontrollerade prövningar för ett rigoröst fastställande av risk-nytta-förhållandet samt frågor om effekt, tolerabilitet och säkerhet och även för att göra direkta jämförelser med andra befintliga alternativ.

Kompletterande intressen

Författarna rapporterar inga intressekonflikter.

Acknowledgments

Författarna tackar Dulce Raposo från Hospital do Divino Espírito Santo Facilities and Equipment Service, för hennes hjälp med den engelska revideringen.