UK BSi-dokument, PD (Published Document) 6609: 2007 – ”Guide to in situ high efficiency filter leakage testing” ger kompletterande vägledning om testning av installerade filterläckage – se senare.

ISO 14644-4: 2001 – Part 4: Design, konstruktion och uppstart

Det här dokumentet specificerar 16 krav på utformning och konstruktion av ett renrum, som ska överenskommas mellan köpare och leverantör. Dessa omfattar den erforderliga klassen för luftburna partiklar, de kritiska miljöparametrarna och deras specificerade inställningsvärden, larm- och åtgärdsnivåer samt det koncept för kontamineringskontroll som ska tillämpas. Ett nyckelbegrepp för tekniken definieras på följande sätt: –

Unidirektionellt luftflöde: kontrollerat luftflöde genom hela tvärsnittet av en ren zon med jämn hastighet och ungefär parallella strömlinjer. OBS: Denna typ av luftflöde resulterar i en riktad transport av partiklar från den rena zonen.

Exempel på koncept för föroreningskontroll ges i bilaga A, med många användbara diagram. Trots att standarden är generisk ger bilaga B exempel på klassificering. För aseptisk behandling av sjukvårdsprodukter föreslås ISO-klass 5, med enkelriktat luftflöde och en genomsnittlig luftflödeshastighet på >0,2 m/s. För mikroelektronik föreslås ISO-klasserna 2 till 5 för olika tillämpningar, alla med enkelriktat luftflöde och en genomsnittlig luftflödeshastighet på 0,2-0,5 m/s. Enligt författarens erfarenhet är enkelriktat luftflöde effektivare vid 0,5 m/s.

Anhang C beskriver en formell valideringsprocess. Bilaga D ger användbar vägledning om utformning och luftslussar och överföringsluckor ”för att upprätthålla tryckskillnaden och integriteten hos det kontrollerade utrymmet”. Ytterligare bilagor innehåller information om ”Konstruktion och material”, ”Miljökontroll” och ”Kontroll av luftrenhet”. Den sista bilagan innehåller 13 checklistor som täcker alla aspekter som måste beaktas vid utformningen av ett renrum. Den femåriga översynen av ISO 14644-4 avslutades 2006 och standarden godkändes utan ändringar.

ISO 14644-5: 2005 – Del 5: Drift

Detta specificerar grundläggande krav för renrumsdrift i en checklista under sex rubriker:

• Operationssystem
• Renrumskläder
• Personal
• Stationär utrustning
• Material och bärbar utrustning
• Renrumsrengöring

Varje av dessa stöds av en omfattande ”informativ” bilaga med en skrämmande totalsumma på 38 referenser i litteraturlistan! Bilaga A innehåller ett krav på en riskbedömning för att fastställa alla relevanta faktorer för kontroll av kontaminering som kan påverka produkterna eller processerna i renrummet. Följande metoder anges för att fastställa och hantera dessa faktorer:

a) HACCP (Hazard Analysis Critical Control Point)i

b) FMEA (Failure Mode Effects Analysis)ii,iii,

c) FTA (Fault Tree Analysis)iv

ISO/FDIS14644-6 – Del 6: Vokabulär

Detta är ett ”kompendium av de termer och definitioner som används” i alla andra delar av standarderna 14644 och 14698. Publicering kommer att ske under 2007. Om definitionerna skiljer sig åt mellan olika delar (t.ex. ”partikel”) anges de olika definitionerna. Detta kommer att underlätta harmoniseringen när de respektive delarna ska revideras efter fem år.

ISO 14644-7: 2004 – Del 7: Separativa anordningar (huvar för ren luft, handskboxar, isolatorer och minimiljöer)

I inledningen förklaras begreppet ”separativa anordningar”, som omfattar de olika tillämpningsspecifika beskrivningar som visas inom parentes i titeln. De normativa avsnitten omfattar krav som ska överenskommas mellan kund och leverantör, aspekter av utformning och konstruktion som ska beaktas, åtkomstanordningar, som omfattar handskar och handskar, fjärrmanipulation och robothantering, överföringsanordningar, placering och installation samt provning och godkännande. I bilaga A beskrivs ”Kontinuumskonceptet för separation”, vilket är en snygg grafisk förklaring av hur ”säkerheten för att bibehålla separationen” ökar i takt med att ”separationsmedlet” skärps, från aerodynamiska anordningar för ”obegränsad luftspillning” till rent fysiska kapslar med ”hög tryckintegritet/låg läckagehastighet per timme”. I bilaga B ges vägledning om ”Lufthanteringssystem och gassystem”, i bilaga C ges vägledning om ”Tillträdesanordningar” och i bilaga D ges ”Exempel på överföringsanordningar”. Dessa exempel är hämtade från ”Isolators for pharmaceutical applications ”v , som skrevs av UK Pharmaceutical Isolator Working Party. I bilaga E behandlas ”Läckageprovning” med hänvisning till en annan ISO-standardvii. Tryckintegritet definieras i termer av läckagehastighet per timme, men ingen hänsyn tas till storleken. En metod för att uppskatta en godtagbar läckagehastighet per timme beaktar utspädningseffekten av luftflödet i alla utrymmen som skulle förorenas av ett läckage. Parjo-testet i bilaga F används sällan!

ISO 14644-8: 2006 – Del 8: Klassificering av luftburen molekylär kontaminering

Detta omfattar klassificering av luftburen molekylär kontaminering (AMC) i termer av luftburna koncentrationer av specifika kemiska arter. Efter publiceringen beslutades att inkludera kemisk ytkontaminering och ändra titeln till ”Kemisk kontaminering”.

ISO CD/DIS 14644-9 – Del 9: Rena ytor

Arbetet har nyligen påbörjats med detta och ett utkast är färdigt för utfärdande som en CD eller DIS. Området omfattar endast partikelföroreningar, eftersom biokontaminering omfattas av ISO 14698-1 och -2, och kemisk ytförorening har just lagts till i ISO 14644-8.

ISO 14698-1: 2003 – Kontroll av biokontaminering – Del 1: Allmänna principer och metoder

Si 14698-standarderna ingår i samma arbetsprogram som ISO 14644-standarderna. ISO 14698-1 fastställer principer och grundläggande metoder för bedömning och kontroll av biokontaminering med hjälp av någon av de metoder för riskbedömning som redan nämnts, där luft, ytor, textilier och vätskor anges som källor till biokontaminering som kan utgöra en fara. Vägledning om fastställande av biokontaminering i dessa källor ges i bilagorna. Andra bilagor ger vägledning om validering av luftprovtagare och validering av tvättprocesser. Femårsöversynen, som planeras till 2008, kommer att behandla den begränsade acceptansen av denna standard inom läkemedels- och bioteknikindustrin. Befintliga europeiska bioteknikstandarder, som utarbetats till stöd för europeiska direktiv om användning av genetiskt modifierade organismer och om skydd av arbetstagare mot risker vid exponering för biologiska agenser i arbetet, täcker liknande områden.

ISO 14698-2: 2003 – Biokontroll av biokontaminering – Del 2: Utvärdering och tolkning av biokontamineringsdata

Detta ger vägledning för ”utvärdering av mikrobiologiska data och uppskattning av resultat som erhållits från provtagning av livskraftiga partiklar i riskzoner för kontroll av biokontaminering”. Kommentarerna till ISO 14698-1 om femårsöversynen gäller även här.

14698 Biokontamineringskontroll – Del 3: Mätning av effektiviteten av processer för rengöring och/eller desinfektion av inerta ytor som bär på biokontaminerad våt smuts eller biofilmer

Detta kommer nu att bli en teknisk rapport och inte en standard.

PD 6609: 2007 – Vägledning för läckagetestning av högeffektiva filter på plats

Efter offentliggörandet av BS EN ISO 1644-3: 2005: Test Methods, kommer PD 6609 att publiceras av BSi i början av 2007. Liksom tidigare utgåvor kommer den att komplettera de senaste standarderna och även föreslå mallar för specifikation av filter och rapportering av tester. Eftersom läckagetestet på plats skiljer sig från filtertillverkarnas test bör testet på plats alltid ingå i specifikationen när filter beställs. Omfattningen omfattar filter som kan skannas i ansiktet, t.ex. filter för renrum och skåp med enkelriktat luftflöde. Det behövs därför ytterligare en standard för läckagetestning av filter i konfigurationer som inte lätt kan skannas, t.ex. frånluftsfilter, dubbla inlinefilter och patronfilter som används i separationsanordningar (BS EN ISO 14644-7: 2004) och mikrobiologiska säkerhetsskåp (BS 12469: 2000). Ett förslag om detta har lagts fram för BSi.

EG GMP Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products

Rengöringspersonal har länge varit orolig för bilaga 1, eftersom klassificeringen av luftrenhet, testmetoder och vokabulär inte är harmoniserade med ISO 14644. I oktober 2005 offentliggjorde EMeA (Europeiska läkemedelsmyndigheten) förslag till ändringar av bilaga 1 för kommentarer från allmänheten. Omfattande kommentarer lämnades bland annat av BSi (British Standards Institute), PHSS (Pharmaceutical and Healthcare Sciences Society) och ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering). EMeA meddelar att det nu finns en principöverenskommelse i alla frågor, men att det offentliggjorda dokumentet inte kommer att komma förrän tidigast sommaren 2007.

Den svåraste frågan har varit den oharmoniserade klassificeringen av luftrenhet. Klasserna från EG:s GMP-klass A (den renaste) ned till klass D visas i tabell 4 tillsammans med de närmaste ISO-värdena inom parentes. För partiklar som är 5 μm eller större tillåter klass A högst 1/m3 , med en tvetydig anmärkning i EMeA-förslagen att ”av skäl som har att göra med falska räkningar i samband med elektroniskt buller, ströljus etc. kan gränsen 20/m3 övervägas”.

En stor svårighet uppstår i samband med testning. I bilaga 1 anges en minsta provvolym på 1 m3 för att bestämma partikelrenhetsklassificeringen för ett visst område oavsett partikelstorlek eller specificerad klassificering, medan ISO 14644, för statistisk signifikans, kräver en tillräcklig luftvolym vid varje provtagningsplats för att detektera minst 20 partiklar av den största aktuella partikelstorleken vid klassens koncentrationsgräns för den partikelstorleken i den utsedda ISO-klassen. Genom att inkludera partiklar på 5 mm (till skillnad från US FDA Guidance for Industryviii) förlänger bilaga 1 enskilda provtagningsvolymer och provtagningstider till opraktiska nivåer. För att visa att antalet partiklar/m3 är mindre än 1 måste den enskilda provvolymen vara 20 m3! Partikelräknare utvecklades för US Federal Standard 209 och tar prover med en kubikfot (0,0284 m3) per minut, så ett prov på 20 m3 skulle ta meningslösa 700 minuter. Den enda provtagningstiden för 0,5 mm partiklar, där klassgränsen är 3 500/m3, är 12 sekunder. Med kontinuerlig partikelövervakning, förutsatt att man kan komma överens om en representativ plats för övervakningspunkten, är kontinuerlig övervakning av 0,5 mm stora partiklar helt praktisk. Detta gäller dock inte för 5 μm-partiklar. Fullständig harmonisering skulle gynna tillverkare av partikelräknare, testingenjörer, konstruktörer och användare av utrustning för ren luft.

En annan fråga är missbruket av termen ”laminärt luftflöde”. Den korrekta termen är ”unidirektionellt luftflöde” (se definitionen i ISO 14644-4 ovan). Laminärt luftflöde har en helt annan innebörd inom alla andra tekniska områden. På samma sätt är den korrekta termen för laminaritet ett enhetligt luftflöde.

Slutsats

Seriöst arbete har lagts ned på ISO 14644-serien av renrumsstandarder. Dessa standarder bör nu accepteras fullt ut och antas för alla tillämpningar.

1. CD står för Committee Draft, DIS Draft International Standard, FDIS Final Draft International Standard och DTR Draft Technical Report.

i PIERSON, M.D. och CORLETT, D.A.Jr.: HACCP Principles and applications. New York: Van Nostrand Rheinhold, 1992

ii IEC 60812:1985, Analysis techniques for system reliability – Procedure for failure mode and effects analysis (FMEA). Genève, Schweiz: Commission Electrotechnique Internationale/International Electrotechnical Commission

iii Palady P.: FMEA, Failure modes and effect analysis. West Palm Beach, Florida: PT Publications, Inc., 1995

iv IEC 61025:1990, Fault tree analysis (FTA), Genève, Schweiz: Commission Electrotechnique Internationale/International Electrotechnical Commission

v Isolators for pharmaceutical applications, ISBN 0 11 701829 5, HMSO, 1994, London UK

vi Pharmaceutical Isolators, A guide to their application, design and control, Midcalf BM, Phillips WM, Neiger JS, Coles TJ, ISBN 0 85369 573 3, Pharmaceutical Press, London, 2004

vii ISO 10648-2: 1994, Kapslar för inneslutning – Del 2: Klassificering enligt täthet och tillhörande kontrollmetoder.

viii Vägledning för industrin: Sterila läkemedelsprodukter tillverkade genom aseptisk behandling – Current Good Manufacturing Practice, Food and Drug Administration (et al) September 2004, Pharmaceutical GMPs.