Det finns allt fler bevis för att ischemisk stroke förvärrar demens och leder till en ”snöbollseffekt”. Vid cerebral amyloid angiopati (CAA) drabbas patienterna inte bara av demens utan även av mikroblödningar, lobära hermorrhagier och ischemisk stroke. Vi antar att det intima samspelet mellan amyloidavlagring, inflammatorisk reaktion, störningar i blod-hjärnbarriären och ischemi bidrar till den pågående neurodegenerationen. Vi kommer att studera hur ischemisk stroke påverkar amyloidpatologin och vice versa genom att utvärdera nyckelaktörerna i den neurovaskulära enheten, t.ex. BBB.Härvid kommer in vitro-modeller och amyloidtransgena musmodeller att användas och analyseras med hjälp av avbildningstekniker för neuronala nätverk, omorganisering och BBB-transporterfunktionerna efter induktion av ischemisk stroke. Genom en multidisciplinär analys av olika sjukdomar som kombinerar farmakologiska biotekniker, radiofarmakologer, experter på BBB-, avbildnings-, biomarkör- och Alzheimerexperter samt strokeexperter kommer vi att erbjuda en ny syn på neurodegeneration. Detta kommer att ske genom att utnyttja det utmärkta pågående samarbetet mellan partnerna i ett FP7-projekt som finansieras av Europeiska unionen.Följande forskningsfrågor kommer att behandlas: 1) Är BBB-förändringar en följd av Aβ-avlagring i hjärnans blodkärl? 2) Förekommer perfusion, förändringar i neuronala nätverk eller vaskulär Aβ-avlagring före utvecklingen av amyloidplack i hjärnan? 3) Kommer befintliga amyloidavlagringar att förändra den patofysiologiska reaktionen på stroke? 4) Kommer ischemi att påverka amyloiddepositionen på lång sikt? 5) Finns det biomarkörer som identifierar BBB-störningar eller amyloidtransportproteiner? 6) Kan dessa biomarkörer användas i den kliniska situationen?Projektet kommer att fokusera på dynamiska förändringar i endoteliala ABC-transportermönster med hjälp av CAA-modeller som utsätts för övergående MCAO. Nivåer av uttryck för täta korsningar och mediatorer för endocytos av Aβ kommer att korreleras med relevanta signalvägar som oxidativ stress, hypoxi och inflammation.Avancerade bildbehandlingstekniker kommer att användas. Dessutom föreslår vi att man identifierar nya biomarkörer och molekylära vägar genom att använda TgCRND8- och APP23 APP-transgena möss som en experimentell modell för cerebral β-amyloidos och kommer att verifiera dessa resultat i en klinisk multicenterstudie av CAA-patienter med stroke med hjälp av MRI-, PET- och CSF-analyser i den akuta och kroniska fasen.Kommentarer om ändringar av det preliminära förslaget: – Enligt granskarens förslag har vi beskrivit samordningen mot resultat mer detaljerat i avsnittet ”tidsplan” och ”resultat” och använt den ökade volymen i detta ”fullständiga förslag” för att beskriva uppgifter och samarbetsinsatser mer detaljerat – Vi fokuserar på frågan om biomarkörer mer i detalj i arbetspaket 3 och 4 (granskare 2) – Enligt granskarens rekommendation har vi lagt till RNA seq. (WP5) för utvärdering av banor och analys av biomarkörer och naturligtvis kommer en professionell statistiker att ingå i konsortiet. En egen statistiker från partner 1 (universitetet i Heidelberg) och för den kliniska studien ”Coordinating Centre for Clinical Trials – Heidelberg” – För att öka effekten av vår studie kommer vi att validera våra experimentella resultat på CAA-patienter i en klinisk studie på två centra (WP6) (granskare 1) – På grund av ett mindre finansiellt stöd till vår spanska partner beslöt vi att genomföra den kliniska studien på CAA-patienter endast på två centra (Heidelberg och Homburg). Detta underlättar också de etiska frågorna och tillgången till PET-avbildning. Ekonomiskt stöd för denna pilotstudie kommer att ges av de lokala universiteten och tillverkaren av Aß PET-tracer.