Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS) är ett extremt sällsynt och dödligt autosomalt dominant genetiskt tillstånd som orsakar påskyndat åldrande hos barn. Typiskt sett lever de som föds med progeria till mitten av tonåren eller början av tjugoårsåldern. HGPS orsakas av ackumulering av progerin (ett protein som förändras under normalt åldrande) vid kärnhöljet. De flesta personer med HGPS har ett enkelt nukleotidbyte (GGC→GGT; G608G) inom exon 11 av genen som kodar för lamin A . Denna mutation aktiverar en kryptisk splice-donorplats, vilket i slutändan leder till en trunkerad, permanent farnesylerad isoform av prelamin A (progerin) som resulterar i en dimorfisk kärnfenotyp i HGPS. Reversion av HGPS-mutationen hos möss med hjälp av CRISP-Cas9 förlänger livslängden, vilket visar på ett potentiellt terapeutiskt tillvägagångssätt . Denna behandlingsstrategi är dock långt ifrån tillämpbar på människor. Därför är förbättring av huvudsymptomen, som härrör från produktion och ackumulering av progerin, den viktigaste behandlingsstrategin för denna förödande sjukdom .

I en nyligen genomförd studie beskrivs emellertid en alternativ strategi för behandling av HGPS . Liksom hos människor uppvisar möss med HGPS överdriven vaskulär förkalkning, en vanlig klinisk manifestation som är förknippad med åldrande, diabetes och kronisk njursjukdom. Denna inkrementella ökning av kalkavlagringen på aortaväggen hos HGPS-möss beror på brist på extracellulärt pyrofosfat , en potent endogen hämmare av förkalkning . Denna minskning av extracellulära pyrofosfatnivåer hos HGPS-möss är en följd av försämrad syntes av pyrofosfat, både i aorta och i blodet, vilket i sin tur orsakas av tre faktorer. Den första är uppreglering av icke-specifikt alkaliskt fosfatas i vävnaden (TNAP), det viktigaste enzymet som är inblandat i pyrofosfatnedbrytningen (figur 1). Den andra är uppreglering av ektonukleosidtrifosfatdifosfatdifosforhydrolas (eNTPD), ett enzym som hydrolyserar ATP för att frigöra två fosfater plus AMP (figur 1). Den tredje är minskad produktion av ATP (källan till pyrofosfat) på grund av mitokondriell dysfunktion i samband med minskad komplex IV-aktivitet .

Pyrofosfat produceras genom hydrolys av extracellulärt ATP via eNPP (ektonukleotidpyrofosfatas/fosfodiesteras; figur 1); förlust av eNPP-funktionen resulterar i generaliserad artärförkalkning under spädbarnsåren, som kännetecknas av förkalkning av artärerna . Dessutom visar en studie på HGPS-möss att extracellulär ATP spelar en kritisk roll både som källa till pyrofosfat och som direkt hämmare av vaskulär förkalkning . Framför allt är eNTPD-aktiviteten (ATP→fosfat) i aorta och blod dominerande över eNPP-aktiviteten (ATP→pyrofosfat). Mer än 90 % av den extracellulära ATP hydrolyseras för att frigöra fosfat; därför genererar mindre än 10 % av den hydrolyserade extracellulära ATP pyrofosfat i aorta och blod. Detta förstärks av förlust av plasmatisk eNPP-aktivitet .

Reducerad ATP-produktion utöver pyrofosfatnedbrytning och minskad pyrofosfat-syntes (på grund av en ökning av eNTPD/eNPP-förhållandet) hos HGPS-möss leder till en markant minskning av tillgängligheten av pyrofosfat . Ex vivo ökar kombinerad hämning av eNTPD och TNAP tillgången på pyrofosfat både i aorta och blod och förhindrar förkalkning av aortaväggen . ATP-ersättningsbehandling förhindrar vaskulär förkalkning utan att påverka livslängden hos HGPS-möss. Däremot ökar kombinerad behandling med ATP och hämmare av TNAP och eNTPD livslängden och förhindrar kärlförkalkning . Även om kärlförkalkning är beroende av plasmanivåerna av ATP och pyrofosfat kan kombinerad behandling med ATP och eNTPD/TNAP-hämmare öka tillgängligheten av ATP i lokal vävnad och därmed ge mer energi för upprätthållande av livet.

Denna nya behandlingsstrategi för HGPS skulle kunna utgöra en alternativ behandling av detta förödande syndrom. Dessutom kan den utgöra ett alternativ till eNPP-ersättningsbehandling för att återställa extracellulära pyrofosfatnivåer vid sjukdomar som orsakas av pyrofosfatbrist.