Kliniska observationer av mänskliga tumörer har visat att tumörerna tenderar att genomgå en rad förändringar under sjukdomsförloppet, t.ex. kan en tumör som till en början verkade vara godartad utvecklas till en elakartad, dödlig cancer. Denna process av tumörutveckling och progression beror sannolikt på förvärvad genetisk variabilitet inom utvecklande tumörkloner, i kombination med selektionstryck från värden som leder till uppkomsten av nya klonala underlinjer med ökande tillväxt eller malignitet.
Tumörprogression mot malignitet åtföljs av en ökande genetisk instabilitet hos de fortskridande cellerna. Flera studier har faktiskt kommit fram till att högmetastatiska celler konsekvent är fenotypiskt och genotypiskt mindre stabila än sina icke-metastatiska motsvarigheter. Detta tyder på att den snabba genereringen av mångfald under utvecklingen åtminstone delvis kan bero på tumörcellernas ökade genetiska instabilitet. En ytterligare mekanism för att generera tumörcellernas mångfald är att ”epigenetiska” fenomen skulle kunna producera biologisk diversifiering genom DNA-modifieringar exklusive DNA-sekvensförändringar.
När cancer diagnostiseras kan lesionen vara större än 1 cm3 och därmed innehålla > 109 celler. Om 99,9 % av cellerna förstörs, vilket verkligen är en anmärkningsvärd bedrift, återstår fortfarande 106 celler som kan föröka sig och snabbt generera biologisk mångfald, inklusive behandlingsresistenta varianter. De tre huvudområden där den biologiska heterogeniteten hos neoplasmer sannolikt kommer att visa sig vara av praktisk betydelse är vid upptäckt av tumöravlagringar med hjälp av monoklonala antikroppar eller tumörcellsmarkörer, vid utformning av screeningförfaranden för nya terapeutiska modaliteter och slutligen vid tillämpning av andra terapeutiska regimer än kirurgisk resektion.
Den betydelse som tumörcellsdiversiteten har för utfallet av behandlingen av cancermetastaser kan inte nog betonas. Den heterogena karaktären hos svaren hos maligna tumörcellsubpopulationer på cytotoxiska läkemedel och andra terapeutiska modaliteter gör det osannolikt att en enda behandlingsregim kommer att kunna döda alla celler i en tumör. I många kliniska situationer, efter det att ett behandlingsprotokoll med kombinerade läkemedel som eliminerar en kliniskt påvisbar tumörbörda har avslutats, införs nya behandlingsmetoder först när patienten en tid senare uppvisar kliniska tecken på återkommande sjukdom. Tyvärr är det troligt att tumörcellerna i de återkommande lesionerna skiljer sig avsevärt från cellerna i den ursprungliga tumören när den återkommande sjukdomen diagnostiseras och utsätts för ett nytt behandlingsprotokoll.
Under årens lopp har ett stort antal forskare använt sig av värdets immunmekanismer för att kontrollera cancermetastaser. Flera metoder som utnyttjar både specifik och icke-specifik immunologisk manipulation har använts för att förstöra tumörceller. I praktiken verkar det dock finnas minst tre huvudkomponenter för en framgångsrik tillämpning av immunologiska tekniker för kontroll av cancermetastaser: (1) den heterogena antigena karaktären hos maligna neoplasmer, (2) den inneboende antigeniciteten hos metastatiska tumörceller och (3) den primära värdens förmåga att känna igen och förstöra mottagliga tumörceller.
Ett aktivt område inom den kliniska forskningen för immunterapi av metastaser är användningen av monoklonala antikroppar eller immunokonjugat. Enbart monoklonala antikroppar kan vara användbara för att specifikt blockera steg i metastasernas patogenes. Immunokonjugat används för att rikta dessa cytotoxiska medel mot metastaser. En väg för att kringgå problemet med heterogenitet vid behandling med monoklonala antikroppar är att använda olika kombinationer av monoklonala antikroppar som är riktade mot olika antigener.
En annan metod för immunterapi av metastaser är att stimulera värdets cellulära immunitet med hjälp av vacciner som består av tumörceller som isolerats från primära neoplasmer eller metastaser. Man måste ta hänsyn till den antigena heterogeniteten hos de celler som befolkar metastaser. Insikten att primära maligna tumörer inte består av enhetliga enheter utan innehåller subpopulationer av celler med olika biologiska egenskaper kräver en kritisk omvärdering av behandlingsmetoderna. Heterogenitet finns bland patienter som uppvisar samma sjukdom, och biologisk heterogenitet finns bland celler som befolkar en enskild tumör. Denna komplexitet och mångfald hos cancer tyder på att vi måste betrakta varje cancerpatient som en patient med en unik sjukdom.
Den biologiska heterogeniteten hos primära tumörer och metastaser har tre konsekvenser för terapin. För det första kräver riktad terapi ett mål. För det andra kan heterogen sjukdom inte behandlas med en homogen terapi. För det tredje kan en kronisk sjukdom inte behandlas akut. Ett seriöst beaktande av dessa principer bör göra det möjligt att utforma bättre terapier för den dödliga fasen av cancermetastaser.