Nukleofila substitutionsreaktionerRedigera

Nukleofila substitutionsreaktioner (SN1 och SN2) är mycket nära besläktade med E1- och E2-eliminationsreaktionerna, som diskuteras längre fram i det här avsnittet, och det är generellt sett en bra idé att lära sig reaktionerna tillsammans eftersom det finns paralleller i reaktionsmekanismen, föredragna substrat och reaktionerna konkurrerar ibland med varandra.

Det är viktigt att förstå att substitutions- och eliminationsreaktioner inte är förknippade med en specifik förening eller blandning så mycket som de är en representation av hur vissa reaktioner äger rum. Ibland kan kombinationer av dessa mekanismer uppträda tillsammans i samma reaktion eller konkurrera mot varandra, där influenser som lösningsmedel eller nukleofilval är den avgörande faktorn för vilken reaktion som kommer att dominera.

Note

I notationen SN1 och SN2,

står S för substitution (något tar plats för något annat)
N: står för nukleofil (en nukleofil förskjuter en annan nukleofil)
1: står för unimolekylär (koncentrationen av endast en typ av molekyl bestämmer reaktionens hastighet)
2: står för bimolekylär (koncentrationen av två typer av molekyler bestämmer reaktionshastigheten)

Vid nukleofil substitution angriper en nukleofil en molekyl och tar plats för en annan nukleofil, som sedan lämnar den. Den nukleofil som lämnar kallas för avgående grupp.

Nukleofila substitutioner kräver

1. en nukleofil (t.ex. en Lewisbas)
2. en elektrofil med en avgående grupp

En avgående grupp är en laddad eller neutral del (grupp) som bryter sig loss.

SN1 vs SN2Edit

En av de viktigaste skillnaderna mellan SN1 och SN2 är att SN1-reaktionen är en tvåstegsreaktion, som inleds genom disassociation av den avgående gruppen. SN2-reaktionen däremot är en 1-stegsreaktion där den attackerande nukleofilen, på grund av sin högre affinitet för och starkare bindning till kolet, tvingar den avgående gruppen att lämna. Dessa två saker sker i ett enda steg.

Dessa två olika mekanismer förklarar skillnaden i reaktionshastighet mellan SN1- och SN2-reaktioner. SN1-reaktioner är beroende av att den avgående gruppen dissocierar sig från kolet. Det är det hastighetsbegränsande steget och därmed är reaktionshastigheten en första ordningens reaktion vars hastighet enbart beror på detta steg.

R a t e = k {\displaystyle Rate=k}

Alternativt, i SN2-reaktioner, är det enda steget där nukleofilen kommer samman med reaktanten från den avgående gruppens motsatta sida, avgörande för dess hastighet. På grund av detta är hastigheten beroende av både koncentrationen av nukleofilen och koncentrationen av reaktanten. Ju högre dessa två koncentrationer är, desto mer frekventa kollisioner. Reaktionshastigheten är således en reaktion av andra ordningen:

R a t e = k {\displaystyle Rate=k} (där Nu: är den attackerande nukleofilen)

SN2-reaktionerRedigera

Det finns främst 3 saker som påverkar om en SN2-reaktion kommer att äga rum eller inte. Den viktigaste är strukturen. Det vill säga om alkylhalogeniden befinner sig på ett metyl-, primärt, sekundärt eller tertiärt kol. De andra två komponenterna som avgör om en SN2-reaktion kommer att äga rum eller inte, är nukleofilens nukleofilitet och lösningsmedlet som används i reaktionen.

Reaktivitet på grund av SN2:s struktur

CH3X > RCH2X > R2CHX >> R3CX

Alkylhalogenidens struktur har en stor inverkan på mekanismen. CH3X & RCH2X är de föredragna strukturerna för SN2. R2CHX kan genomgå SN2 under rätt förhållanden (se nedan) och R3CX är sällan eller aldrig inblandad i SN2-reaktioner.

Reaktionen sker genom att nukleofilen attackerar från motsatt sida av bromatomen. Lägg märke till att de övriga tre bindningarna alla pekar bort från bromatomen och mot den attackerande nukleofilen. När dessa 3 bindningar är vätebindningar finns det mycket lite steriskt hinder för den annalkande nukleofilen. Men när antalet R-grupper ökar, ökar också det steriska hindret, vilket gör det svårare för nukleofilen att komma tillräckligt nära α-kolämnet för att driva ut bromatomen. I själva verket är tertiära kolväten (R3CX) så steriskt hindrade att SN2-mekanismen inte alls kan äga rum.

I fallet med detta exempel, ett sekundärt α-kolväte, finns det fortfarande en hel del steriskt hinder och och om SN2-mekanismen kommer att äga rum beror helt och hållet på vad nukleofilen och lösningsmedlet är. SN2-reaktioner är att föredra för metylhalogenider och primära halogenider.

En annan viktig punkt att tänka på, och detta syns tydligt i exemplet ovan, under en SN2-reaktion genomgår molekylen en inversion. De bindningar som är knutna till α-kolämnet skjuts bort när nukleofilen närmar sig. Under övergångstillståndet blir dessa bindningar plana med kolet och när bromet lämnar och nukleofilen binder till α-kolet viker de andra bindningarna tillbaka bort från nukleofilen. Detta är särskilt viktigt i chirala eller prochirala molekyler, där en R-konfiguration omvandlas till en S-konfiguration och vice versa. Som du kommer att se nedan står detta i kontrast till resultaten av SN1-reaktioner.

Exempel:

OH- + CH3-Cl → HO-CH3 + Cl-

OH- är nukleofilen, Cl är elektrofilen, HOCH3 är produkten och Cl- är den avgående gruppen.

eller,

Na+I- + CH3-Br → I-CH3 + Na+Br-

Ovanstående reaktion, som äger rum i aceton som lösningsmedel, disassocierar natrium och jodid nästan helt i aceton, vilket lämnar jodidjonerna fria att angripa CH-Br-molekylerna. Den negativt laddade jodidjonen, en nukleofil, angriper metylbromidmolekylen och tvingar bort den negativt laddade bromidjonen och tar dess plats. Bromidjonen är den avgående gruppen.

NukleofiliEdit

Nukleofili är den hastighet med vilken en nukleofil förskjuter den avgående gruppen i en reaktion. I allmänhet är nukleofiliteten starkare ju större, mer polariserbar och/eller mindre stabil nukleofilen är. Inget specifikt tal eller någon specifik måttenhet används. Allt annat är lika, men nukleofiler jämförs i allmänhet med varandra i termer av relativ reaktivitet. Exempelvis kan en viss stark nukleofil ha en relativ reaktivitet som är 10 000 gånger större än en viss svag nukleofil. Dessa förhållanden är generella eftersom saker som lösningsmedel och substrat kan påverka de relativa hastigheterna, men de är i allmänhet bra riktlinjer för vilka arter som är de bästa nukleofilerna.

Alla nukleofiler är Lewisbaser. I SN2-reaktioner är den föredragna nukleofilen en stark nukleofil som är en svag bas. Exempel på dessa är N3-, RS-, I-, Br- och CN-.

Alternativt kan en stark nukleofil som också är en stark bas också fungera. Som nämnts tidigare i texten konkurrerar dock ibland reaktionsmekanismer och i fallet med en stark nukleofil som är en stark bas kommer SN2-mekanismen att konkurrera med E2-mekanismen. Exempel på starka nukleofiler som också är starka baser är RO- och OH-.

Lista över fallande nukleofiliteter

I- > Br- > Cl- >> F- > -SeH > -.OH > H2O

Lämnande gruppEdit

Lämnande grupp är den grupp på substratet som lämnar. I fallet med en alkylhalogenid är detta den halogenidjon som lämnar kolatomen när nukleofilen angriper. Nukleofilens tendens att lämna är

Relativ reaktivitet hos avgående grupper

I- > Br- > Cl- >> F-

Fluoridjoner är mycket dåliga avgående grupper eftersom de binder mycket starkt och används mycket sällan i alkylhalogenidsubstitutionsreaktioner. En avgångsgrupps reaktivitet är relaterad till dess basicitet där starkare baser är sämre avgångsgrupper.

SolventEdit

Lösningsmedlet kan spela en viktig roll i SN2-reaktioner, särskilt i SN2 som involverar sekundära alkylhalogenid-substrat, där det kan vara den avgörande faktorn för mekanismen. Lösningsmedlet kan också ha stor effekt på reaktionshastigheten vid SN2-reaktioner.

SN2-mekanismen är att föredra när lösningsmedlet är ett aprotiskt, polärt lösningsmedel. Det vill säga ett lösningsmedel som är polärt men utan ett polärt väte. Polära, protiska lösningsmedel skulle innefatta vatten, alkoholer och i allmänhet lösningsmedel med polära NH- eller OH-bindningar. Goda aprotiska, polära lösningsmedel är HMPA, CH3CN, DMSO och DMF.

Ett polärt lösningsmedel är att föredra eftersom det bättre möjliggör dissociation av halogeniden från alkylgruppen. Ett protiskt lösningsmedel med ett polärt väte bildar dock en ”bur” av vätebundna lösningsmedel runt nukleofilen, vilket hindrar den från att närma sig substratet.

Lösningsmedlens relativa reaktivitet

HMPA > CH3CN > DMF > DMSO >> H2O

SN1-reaktionerRedigera

SN1-mekanismen skiljer sig mycket från SN2-mekanismen. I vissa av dess preferenser är den exakt motsatt och i vissa fall kan reaktionsresultaten vara avsevärt annorlunda.

Likt SN2-mekanismen spelar strukturen en viktig roll i SN1-mekanismen. Strukturens roll i SN1-mekanismen är dock helt annorlunda och på grund av detta är strukturernas reaktivitet mer eller mindre omvänd.

Reaktivitet på grund av strukturen hos SN1

CH3X < RCH2X << R2CHX < R3CX

SN1-mekanismen är att föredra för tertiära alkylhalogenider och kan, beroende på lösningsmedlet, vara att föredra i sekundära alkylhalogenider. SN1-mekanismen fungerar inte på primära alkylhalogenider eller metylhalogenider. För att förstå varför det är så, låt oss ta en titt på hur SN1-mekanismen fungerar.

Ovanpå diagrammet är det första steget den spontana dissociationen av halogeniden från alkylhalogeniden. Till skillnad från SN2-mekanismen, där den attackerande nukleofilen får halogeniden att lämna, är SN1-mekanismen beroende av halogenidens förmåga att lämna på egen hand. Detta kräver vissa villkor. Framför allt är karbokationens stabilitet avgörande för halogenidens förmåga att lämna. Eftersom vi vet att tertiära karbokationer är de mest stabila är de de bästa kandidaterna för SN1-mekanismen. Och under lämpliga förhållanden kommer även sekundära karbokationer att fungera enligt SN1-mekanismen. Primära och metylkarbokationer är dock inte tillräckligt stabila för att låta denna mekanism ske.

När halogeniden har dissocierats fungerar vattnet som nukleofil för att binda till karbokationen. ISN2 -reaktionerna sker en inversion som orsakas av att nukleofilen angriper från motsatt sida medan halogeniden fortfarande är bunden till kolet. I SN1-mekanismen är vattenmolekylen fri att angripa från endera sidan, eftersom halogeniden har lämnat och bindningarna från α-kolämnet har blivit plana, och vattenmolekylen är fri att angripa från båda sidor. Detta resulterar i första hand i en racemisk blandning. I det sista steget attackeras ett av väteämnena i den bundna vattenmolekylen av en annan vattenmolekyl, vilket ger en alkohol.

Anmärkning: Racemiska blandningar innebär helt lika stora mängder av blandningen, men detta är sällan fallet i SN1. Det finns en liten tendens till angrepp från halogenidens motsatta sida. Detta är resultatet av ett visst steriskt hinder från den avgående halogeniden som ibland är tillräckligt nära den avgående sidan för att blockera nukleofilens närmande från den sidan.

SolventEdit

Likt SN2-mekanismen påverkas SN1 också av lösningsmedlet. Liksom för strukturen skiljer sig dock orsakerna åt. I SN1-mekanismen används ett polärt, protiskt lösningsmedel. Lösningsmedlets polaritet är förknippad med lösningsmedlets dielektricitetskonstant och lösningar med hög dielektricitetskonstant har bättre förutsättningar att stödja separerade joner i lösningen. I SN2-reaktioner var vi oroliga för att polära väteatomer skulle ”binda in” vår nukleofil. Detta sker fortfarande med ett polärt protiskt lösningsmedel i SN1-reaktioner, så varför oroar vi oss inte för det? Du måste tänka på reaktionsmekanismen. Det första steget, och ännu viktigare, det hastighetsbegränsande steget i SN1-reaktionen, är förmågan att skapa en stabil karbokation genom att få halogenidanjonen att lämna den. Med ett polärt protiskt lösningsmedel, precis som med ett polärt aprotiskt lösningsmedel, skapar vi en stabil katjon, men det är de polära vätgaserna som stabiliserar halogenidanjonen och gör det lättare för den att lämna. Målet är alltid att förbättra det hastighetsbegränsande steget. Nukleofilens ”burning” har inget samband med det hastighetsbegränsande steget och även i sitt ”burade” tillstånd är det andra steget, nukleofilens angrepp, så mycket snabbare än det första att ”burningen” helt enkelt kan ignoreras.

SammanfattningRedigera

SN1, SN2, E1 och E2, är alla reaktionsmekanismer, inte reaktioner i sig själva. De är mekanismer som används av ett antal olika reaktioner. Vanligtvis är målet i organisk kemi att syntetisera en produkt. I de fall där man eventuellt har konkurrerande mekanismer, och detta är särskilt fallet när en SN1- och en E1-reaktion konkurrerar, kommer den dominerande mekanismen att avgöra vad din produkt är, så att känna till mekanismerna och vilka förhållanden som gynnar den ena framför den andra, kommer att avgöra din produkt.

I andra fall kan man genom att känna till mekanismen skapa en miljö som är gynnsam för den mekanismen. Detta kan innebära skillnaden mellan att ha din produkt inom några minuter eller någon gång runt nästa istid.

Så när du utformar en syntes för en produkt måste du tänka på: Jag vill få produkt Y, så vilka är mina alternativ för att komma till Y? När du väl känner till dina alternativ och har bestämt dig för en reaktion måste du överväga reaktionens mekanism och fråga dig själv, hur skapar jag förhållanden som gör att detta sker korrekt och snabbt?

EliminationsreaktionerRedigera

Nukleofila substitutionsreaktioner och eliminationsreaktioner har många gemensamma egenskaper, dessutom kan E1- och SN1- samt E2- och SN2-reaktionerna ibland konkurrera, och eftersom deras produkter är olika är det viktigt att förstå dem båda. Utan att förstå båda typerna av mekanismer skulle det vara svårt att få den produkt man önskar från en reaktion.

Det kommer dessutom att hänvisas till SN1- och SN2-reaktionerna ganska ofta för att jämföra och kontrastera, så det är förmodligen bäst att läsa det avsnittet först och sedan fortsätta här.

Elimineringsreaktioner är mekanismerna för att skapa alkenprodukter från haloalkanreaktanter. E1- och E2-eliminering, till skillnad från SN1- och SN2-substitution, mekanismer förekommer inte med metylhalogenider eftersom reaktionen skapar en dubbelbindning mellan två kolatomer och metylhalogenider har endast ett kol.

Note

I notationen E1 och E2,

står E för eliminering
1: står för unimolekylär (koncentrationen av endast en sorts molekyl bestämmer reaktionshastigheten)
2: står för bimolekylär (koncentrationen av två typer av molekyler bestämmer reaktionshastigheten)

E1 vs E2Edit

ReaktionshastigheterEdit

E1 och E2 är två olika vägar för att skapa alkener från haloalkaner. Liksom för SN1- och SN2-reaktioner är en av de viktigaste skillnaderna reaktionshastigheten, eftersom den ger stor insikt i mekanismerna.

E1-reaktioner är liksom SN1-reaktioner tvåstegsreaktioner. Liksom SN1-reaktioner är det hastighetsbegränsande steget halogenidens dissociation från dess alkan, vilket gör att det är en reaktion av första ordningen, beroende på haloalkanens koncentration, med en reaktionshastighet på:

R a t e = k {\displaystyle Rate=k}

Å andra sidan är E2-reaktioner, liksom SN2-reaktioner, 1-stegsreaktioner. Och återigen, som med SN2-reaktioner, är det hastighetsbegränsande steget förmågan hos en nukleofil att fästa vid alkanen och tränga undan halogeniden. Det är alltså en reaktion av andra ordningen som beror på koncentrationerna av både nukleofilen och haloalkanen, med en reaktionshastighet på:

R a t e = k {\displaystyle Rate=k} (där Nu: är den attackerande nukleofilen)

Zaitsevs regelEdit

Zaitsevs regel (ibland stavat ”Saytzeff”) säger att i en eliminationsreaktion, när flera produkter är möjliga, är den stabilaste alken den viktigaste produkten. Det vill säga, den mest högsubstituerade alkenen (alken med flest icke-vätesubstituenter) är den viktigaste produkten.

Både E1- och E2-reaktionerna ger en blandning av produkter, när det är möjligt, men följer i allmänhet Zaitsevs regel. Vi kommer nedan att se varför E1-reaktioner följer Zaitsevs regel mer tillförlitligt och tenderar att ge en renare produkt.

Ovanstående bild representerar två möjliga vägar för dehydrohalogenering av (S)-2-bromo-3-metylbutan. De två möjliga produkterna är 2-metylbut-2-en och 3-metylbut-1-en. Bilderna till höger är förenklade ritningar av den molekylära produkt som visas i bilderna i mitten.

Som du kan se till vänster finns bromet på det andra kolet och i en E1- eller E2-reaktion kan vätet avlägsnas från antingen det första eller det tredje kolet. Zaitsevs regel säger att väte kommer att avlägsnas övervägande från det tredje kolet. I verkligheten kommer det att finnas en blandning, men den största delen av produkten kommer att vara 2-metylbut-2-en genom E1-mekanismen. Genom E2-reaktionen, som vi kommer att se senare, behöver detta inte nödvändigtvis vara fallet.

E2Edit

Reaktivitet på grund av E2:s struktur

RCH2X > R2CHX >> R3CX

E2-mekanismen är samverkande och mycket stereospecifik, eftersom den endast kan inträffa när H och avgångsgruppen X befinner sig i en anti-koplanär position. Det vill säga, i en Newman-projektion måste H och X vara 180°, eller i antikonfiguration. Detta beteende beror på den bästa överlappningen av de intilliggande kolsammansättningarnas 2p-orbitaler när pi-bindningen måste bildas. Om H och den avgående gruppen inte kan föras in i detta läge på grund av molekylens struktur kommer E2-mekanismen inte att äga rum.

Därmed kan endast molekyler med tillgängliga H-X anti-koplanära konformationer reagera via denna väg. Dessutom kommer E2-mekanismen att fungera i strid med Zaitsevs regel om det enda antikoplanära väte från den avgående gruppen resulterar i den minst stabila alkenen. Ett bra exempel på hur detta kan ske är genom att titta på hur cyklohexan och cyklohexenderivat kan fungera under E2-förhållanden.

Låt oss titta på exemplet ovan. Den reaktant vi använder är 1-chlor-2-isopropylcyklohexan. Ritningen uppe till vänster är en konformation och ritningen nedan är efter en ringvändning. I mitten är Newman-projektioner av båda konformationerna och ritningarna till höger, produkterna.

Om vi antar att vi behandlar 1-chlor-2-isopropylcyklohexan med en stark bas, till exempel CH3CH2O- (etanolat), är den mekanism som dominerar E2. Det finns 3 väteämnen utanför kolvätena som gränsar till vårt klorerade kol. De röda och gröna är två av dem. Det tredje skulle vara svårt att visa men är knutet till samma kol som det röda väte, vinklat lite ner från planet och mot betraktaren. Det röda väte är det enda väte som befinner sig 180° från kloratomen, så det är det enda som kan komma i fråga för E2-mekanismen. På grund av detta kommer produkten endast att vara 3-isopropylcylcohex-1-en. Lägg märke till att detta strider mot Zaitsevs regel som säger att den mest substituerade alkenen är att föredra. Enligt hans regel borde 1-isopropylcyklohexen vara vår primära produkt, eftersom det skulle lämna den mest substituerade alkenen kvar. Men den kan helt enkelt inte produceras på grund av det steriska hindret.

Bilderna nedan visar molekylen efter en ringvändning. I denna konformation är ingen produkt möjlig. Som du kan se på Newmanprojektionen finns det inga väteämnen 180° från kloratomen.

Det är alltså viktigt att förstå molekylens geometri när man överväger E2-mekanismen. Ibland kan geometrin användas till din fördel för att företrädesvis få en enda produkt. Andra gånger kommer den att hindra dig från att få den produkt du vill ha, och då måste du överväga en annan mekanism för att få din produkt.

Anmärkningar: Ofta används ordet periplanär i stället för koplanär. Koplanar innebär exakt 180 graders separation och ”peri-”, från grekiskan för ”nära”, innebär nära 180 grader. Periplanar kan faktiskt vara mer korrekt. I exemplet med 1-chlor-3-isopropylcyklohexan är kloratomen på grund av molekylära krafter faktiskt något mindre än 180 grader från både väte- och isopropylgruppen, så i detta fall kan periplanär vara en mer korrekt term.

E1Edit

E1-mekanismen inleds med att den avgående gruppen dissocieras från en alkylgrupp, varvid det bildas en karbokation på alkylgruppen och en avgående anjon. Detta är samma sätt som SN1-reaktionen börjar, så samma sak som hjälper till att initiera det steget i SN1-reaktioner hjälper till att initiera steget i E1-reaktioner. Mer specifikt är sekundära och tertiära karbokationer att föredra eftersom de är stabilare än primära karbokationer. Valet av lösningsmedel är detsamma som för SN1 också; ett polärt protiskt lösningsmedel är att föredra eftersom den polära aspekten stabiliserar karbokationen och den protiska aspekten stabiliserar anjonen.

Vad som gör skillnaden mellan om reaktionen tar SN1- eller E1-vägen måste då bero på det andra steget; nukleofilens verkan. I SN1-reaktioner föredrar man en stark nukleofil som är en svag bas. Nukleofilen kommer då att angripa och binda till karbokationen. I E1-reaktioner är en stark nukleofil fortfarande att föredra. Skillnaden är att en stark nukleofil som också är en stark bas gör att nukleofilen angriper vätet vid β-kolämnet i stället för α-karbokationen. Nukleofilen/basen extraherar sedan väte vilket gör att bindningselektronerna faller in och producerar en pi-bindning med karbokationen.

Då väte och avgångsgrupp förloras i två separata steg och det faktum att den inte har några krav på geometri, ger E1-mekanismen på ett mer tillförlitligt sätt produkter som följer Zaitsevs regel.