TEXT

Ett siffertecken (#) används för denna post eftersom cri-du-chat-syndromet är en väl beskriven partiell aneusomi till följd av deletion av den korta armen av kromosom 5. Det finns en hög sannolikhet för att deletion av flera gener är ansvarig för fenotypen samt bevis för att deletion av genen för omvänt transkriptas av telomeras (TERT; 187270) är specifikt involverad i de fenotypiska förändringarna vid cri-du-chat-syndromet.

Cri-du-chat-syndromet beskrevs först av Lejeune et al. (1963) som ett ärftligt medfött syndrom som är associerat med deletion av en del av den korta armen av kromosom 5. Deletionerna kan variera i storlek från extremt små och omfattar endast band 5p15.2 till hela den korta armen. Även om majoriteten av deletionerna uppstår som nya mutationer, är cirka 12 % resultatet av obalanserad segregering av translokationer eller rekombination som involverar en pericentrisk inversion hos en av föräldrarna.

Cri-du-chat-syndromet kännetecknas hos små barn av mikrocefali, runt ansikte, hypertelorism, mikrognathi, epikantalfalsar, lågt sittande öron, hypotoni och svår psykomotorisk och mental retardation. Ett av de mest karakteristiska dragen hos nyfödda är ett högt kattliknande skrik som vanligtvis anses vara diagnostiskt för syndromet (se Overhauser et al., 1994); det karakteristiska kattliknande skriket utan de typiska dysmorfiska och allvarliga utvecklingsdragen för syndromet har dock påträffats hos individer med en deletion som är begränsad till 5p15.3 (se Overhauser et al., 1994 och Gersh et al., 1995).

Kjaer och Niebuhr (1999) studerade profilröntgenbilder av kranieansiktet hos 23 patienter med cri-du-chat syndrom som samlades in i Danmark på 1970-talet. Tjugotvå patienter hade terminala deletioner av kromosom 5 och en patient hade en interstitiell deletion. Kranialbasvinkeln var i de flesta fall minskad och i inget fall ökad jämfört med åldersrelaterade standarder för normala individer. Missbildningar i de beniga konturerna av sella turcica och clivus förekom hos cri-du-chat-patienter med terminala deletioner. De påpekade att denna specifika kraniebasregion utvecklas runt notochordet på den plats varifrån den rhombencefala härledda hjärnstammen, pons och lillhjärnan utvecklas dorsalt och varifrån neuronerna till struphuvudet migrerar ventralt. De föreslog att ett kranialt utvecklingsfält, som har sitt ursprung i notochordaläget, är inblandat i manifestationerna av cri-du-chat-syndromet.

Van Buggenhout et al. (2000) påpekade att med stigande ålder blir den kliniska bilden av cri-du-chat-syndromet mindre slående. De presenterade 7 patienter med 5p-deletionssyndromet med åldrar från 16 till 47 år. Vissa av de kliniska egenskaperna, såsom långt ansikte, makrostomi och skolios, blev tydligare. Alla patienter var allvarligt eller djupt mentalt efterblivna utom en som var lindrigt efterbliven. Diagnosen var svår att ställa hos några av de patienter som först sågs i högre ålder. Hos några av dem liknade det kraniofaciala utseendet det vid Angelmans syndrom (105830). De flesta patienterna hade perioder av destruktivt beteende, självstympning och aggression.

Fang et al. (2008) rapporterade en kinesisk Han-familj i 3 generationer där 5 medlemmar hade cri-du-chat-syndrom. Föräldern var en 62-årig kvinna som presenterade sig på en psykiatrisk avdelning med temperamentsutbrott, självskador, aggressivt beteende och psykotiska symtom, inklusive förföljelsevideor, auditiva hallucinationer, självprat och självskratt. Hon hade en mjuk, högt tonande, kattliknande röst. Hennes 41-åriga dotter hade mental retardation och liknande psykotiska drag, vilket är sällsynt vid cri-du-chat-syndromet. Hon hade inte en hög röst. Däremot hade de övriga 3 drabbade männen mild till måttlig mental retardation utan psykotiska symtom. Alla drabbade individer visade sig ha en 10,5 Mb terminal deletion på kromosom 5p15.2, vilket bekräftades och karaktäriserades genom karyotypering, FISH, array CGH och kvantitativa PCR-analyser. ROPN1L-genen (611756) visade sig vara störd vid brytpunkten. Även om de drabbade familjemedlemmarna uppenbarligen delade deletioner av samma storlek, föreslog variationen i mentala symtom inom denna familj att andra faktorer än storleken och placeringen av 5p-deletioner kan modifiera den mentala presentationen hos patienter med cri-du-chat-syndrom. Fang et al. (2008) noterade att familjär förekomst av denna sjukdom är sällsynt.

Cornish et al. (1999) beskrev en 2-generationsfamilj där 4 medlemmar hade en 5p-deletion. Den 39-årige fadern hade ingen historia av utvecklingsfördröjning eller ansiktsdysmorfism, men rapporterades ha haft ett ovanligt gråt i spädbarnsåldern. Hans tre barn diagnostiserades vid födseln med cri-du-chat-syndromet på grund av ett ovanligt skrik och låg födelsevikt. Syskon 1 och 3, 13 och 6 år gamla, gick i vanlig skola, medan syskon 2, 10 år gammal, gick i en skola för lätt-moderata inlärningssvårigheter. Karyotypen visade en terminal deletion (5p15.3-pter) hos alla fyra familjemedlemmarna. FISH-analys visade att brytpunkten för deletionen var lokaliserad till 5p15.3. Neuropsykologisk testning i familjen visade att IQ på hela skalan låg i genomsnittsintervallet med undantag för syskon 2 som hade en låg genomsnittlig IQ. Undersökningen av syskonen visade på nedsatt expressivt språk och artikulationsförmåga. Författarna noterade att diskrepans mellan expressivt och receptivt språk också hade rapporterats hos barn med typiskt cri-du-chat-syndrom, men med en mycket större svårighetsgrad.

Nguyen et al. (2015) granskade naturhistoriska data baserade på föräldrarapporter som involverades i 5p Minus Society, en familjestödsgrupp online. Uppgifter samlades in om 286 individer, varav 59 % var kvinnor. Hälsoproblem för individer med 5p- inkluderade hörselnedsättning (8,4 % av patienterna) och oftalmologiska problem (46 %). Tidig intervention visade att barnen uppnådde tidigare utvecklingsmilstolpar än barn som inte hade fått någon intervention.

Klinisk variation

Ladekarl (1968) rapporterade en patient med drag av cri-du-chat-syndrom och Goldenhars syndrom (164210) i samband med en 5q-deletion. Choong et al. (2003) rapporterade ett manligt spädbarn, fött av icke-konsanguina föräldrar, som hade kliniska drag av cri-du-chat syndrom och Goldenhar syndrom. Vid födseln noterades att han hade dysmorfiska ansiktsdrag, inklusive bilaterala preaurikulära märken, roterade öron, epikantala veck, en vänster epibulbar lipodermoid och en accessorisk vänster bröstvårta. Han hade också hörselnedsättning och matningssvårigheter på grund av esofageal atresi med trakeoesofageal fistel och hästsko njure. Dessutom hade han ett högt, kattliknande skrik som var karakteristiskt för cri-du-chat-syndromet. Cytogenetisk analys påvisade en terminal deletion av kromosom 5p14, vilket stämmer överens med cri-du-chat-locus. Sambandet mellan Goldenhars syndrom och cri-du-chat-syndromet hos denna patient tyder på att kromosom 5p14 kan hysa en gen som är inblandad i Goldenhars syndrom.

Cri-du-chat-syndromet tycks vara ett av de vanligaste mänskliga deletionssyndromen, med en incidens som varierar mellan 1 på 20 000 och 1 på 50 000 födslar (Niebuhr, 1978). Frekvensen i populationer av djupt efterblivna patienter (IQ mindre än 20) är ungefär 1 % (Niebuhr, 1978).

Overhauser et al. (1994) analyserade 5p-deletionsbrottpunkterna hos 49 individer med hjälp av somatiska cellhybrider. De använde 5p-specifika DNA-sonder för att entydigt ordna de flesta av de kromosomala brytpunkterna som fanns genom hybridisering med somatisk cellhybrid-DNA. Genom jämförelser mellan de deletioner som fanns hos patienterna och deras kliniska egenskaper identifierades flera kromosomala regioner som var inblandade i specifika kliniska egenskaper. En kritisk kromosomal region som är involverad i det höga skrikandet kartlades till proximala 5p15.3 (sond D5S727), medan den kromosomala regionen som är involverad i syndromets övriga kännetecken kartlades till en liten region inom centrala 5p15.2 (sond D5S721). Den sistnämnda regionen uppskattades vara cirka 2 Mb stor. Deletioner som inte omfattade dessa två kromosomala regioner uppvisade varierande kliniska fenotyper från allvarlig mental retardation och mikrocefali till en kliniskt normal fenotyp.

Gersh et al. (1995) studerade 4 familjer där patienter med 5p-deletioner endast hade det karakteristiska kattliknande skriket, med normal till lätt försenad utveckling. Den exakta platsen för deletionen i varje familj bestämdes genom fluorescens in situ-hybridisering med hjälp av lambdafager och cosmidkloner. Alla brytpunkter för deletionerna var distala till en kromosomal region som är inblandad i ansiktsdragen och den allvarliga mentala och utvecklingsmässiga förseningen vid cri-du-chat-syndromet. Brytpunkterna låg distalt från 5p15.2-regionen och indikerade för Gersh et al. (1995) att en annan genetisk komponent i detta syndrom med sammanhängande gener är belägen i det området.

Simmons et al. (1997) isolerade cDNA:er från den kritiska cri-du-chat-regionen genom direkt sekvensering av ett kromosom 5-specifikt cDNA-bibliotek. En trombospondinliknande gen och tre andra cDNA:er betraktades som kandidatgener för cri-du-chat contiguous gene deletion syndrome.

Cerruti Mainardi et al. (2001) studerade 80 patienter med cri-du-chat-syndromet. Sextiotvå hade en 5p terminal deletion med brytpunkter som varierade från p13 till p15.2. Sju patienter hade en 5p interstitiell deletion, 4 hade en de novo translokation och 3 hade en familjär translokation. Tre hade en de novo 5p-anomali som involverade två omarrangerade cellinjer, och 1 hade en 5p-deletion som härrörde från en inversion hos fadern. Cerruti Mainardi et al. (2001) identifierade en kritisk region vid p15.2 för dysmorfism och mental retardation och en separat region vid p15.3 för det kattliknande skriet, denna region avgränsas av markörerna vid D5S13 och D5S731. De föreslog också en separat region vid p15.3 för språkförsening. De 62 patienterna delades in i fyra grupper beroende på deletionens storlek och en signifikant trend identifierades, med ökad svårighetsgrad av dysmorfism och utvecklingsförsening motsvarande ökad storlek på deletionen.

Medina et al. (2000) fastställde att CTNND2-genen (604275) kartlägger en specifik region i kromosom 5p15.2 som är inblandad i den mentala retardationsfenotypen av cri-du-chat-syndromet. De karakteriserade brytpunkterna hos patienter med 5p-terminala deletioner med avseende på graden av mental retardation och CTNND2-genens fysiska placering och fann en stark korrelation mellan hemizygot förlust av CTNND2 och allvarlig mental retardation. Medina et al. (2000) drog slutsatsen att dessa resultat och egenskaperna hos CTNND2 som ett neuronspecifikt protein, som uttrycks tidigt i utvecklingen och är involverat i cellmotilitet, stödde dess roll i den mentala retardationen vid cri-du-chat-syndromet när den finns i endast 1 kopia.

TERT-genen är lokaliserad till den distala delen av kromosom 5p (dvs. 5p15.33) och är den hastighetsbegränsande komponenten för telomerasaktivitet, som är nödvändig för upprätthållandet av telomerlängden och en hållbar cellproliferation. Zhang et al. (2003) visade att en deletion av TERT-allelen hade förekommit hos alla 10 patienter med cri-du-chat-syndrom som de undersökte. Induktionen av TERT mRNA i prolifererande lymfocyter som härrörde från 5 av 7 patienter var lägre än hos opåverkade kontrollindivider. Patienternas lymfocyter uppvisade kortare telomerer än åldersmatchade individer utan sjukdom (P mindre än 0,0001). En minskning av den replikativa livslängden och en hög frekvens av kromosomfusioner observerades i odlade patientfibroblaster. Återskapande av telomerasaktivitet genom ektopiskt uttryck av TERT förlängde telomerlängden, ökade populationsdubblingen och förhindrade fusion av kromosomer från ände till ände. Zhang et al. (2003) föreslog att haploinsufficiens för telomerunderhåll in vivo kan vara ett genetiskt element som bidrar till de fenotypiska förändringarna vid cri-du-chat-syndromet.

Perfumo et al. (2000) rapporterade 3 barn med mosaiska 5p-rearrangemang, 2 med en partiellt monosomisk cellinje och en partiellt monosomisk/trisomisk cellinje och 1 med 2 olika partiellt monosomiska cellinjer.

Zhang et al. (2005) använde array komparativ genomisk hybridisering för att kartlägga DNA-kopieringsnummerförändringar hos 94 patienter med cri-du-chat-syndrom som hade utvärderats noggrant med avseende på förekomsten av det karakteristiska skriet, språkförsening, ansiktsdysmorfologi och graden av mental retardation. De flesta av personerna hade enkla deletioner som involverade 5p; deletionen var terminal i 67 fall och interstitiell i 12 fall. Genotyp-fenotypkorrelationer lokaliserade den region som är förknippad med gråt till 1,5 Mb i distala 5p15.31, mellan BACs som innehåller markörerna D5S2054 och D5S676, talfördröjning till 3,2 Mb i 5p15.33-p15.32, mellan BACs som innehåller D5S417 och D5S635 och den region som är förknippad med ansiktsdysmorfologi till 2,4 Mb i 5p15.31-p15.2, mellan BACs som innehåller D5S208 och D5S2887. Den mentala retardationen berodde ungefär på 5p-deletionens storlek och placering, men det fanns många fall där retardationen var oproportionerligt allvarlig med tanke på 5p-deletionen. Alla 15 av dessa fall, ungefär två tredjedelar av de allvarligt efterblivna patienterna, visade sig ha avvikelser i antalet kopior utöver 5p-deletionen. Begränsning av övervägandet till patienter med enbart 5p-deletioner klargjorde effekten av sådana deletioner och föreslog förekomsten av tre regioner, kallade MR-I, MR-II och MR-III, med olika effekt på retardationen. Deletioner som inkluderar MR-I, en region på 1,2 Mb som överlappar den tidigare definierade kritiska cri-du-chat-regionen, men som inte inkluderar MR-II och MR-III, gav en måttlig grad av retardation. Deletioner som är begränsade till MR-II, som ligger precis proximalt i förhållande till MR-I, gav en mildare grad av retardation, medan deletioner som är begränsade till den ännu mer proximala MR-III inte gav någon märkbar fenotyp. Den mentala retardationen ökade dock när deletioner som inkluderade MR-I gradvis sträckte sig in i MR-II och MR-III, och den mentala retardationen blev djupgående när alla tre regionerna raderades.

Elmakky et al. (2014) rapporterade en 3-generationsfamilj med atypiskt cri-du-chat-syndrom och en obalanserad translokation mellan kromosomerna 5 och 15 som resulterade i deletion av 5,5 Mb av 5p15.33-p15.32. De fem drabbade familjemedlemmarna delade flera kliniska kännetecken, bland annat kattliknande skrik/hög röst, mikrocefali, tillväxthämning och ansiktsdysmorfism. En mild språkförsening noterades hos de 24 månader gamla tvillingarna. Ingen intellektuell funktionsnedsättning konstaterades hos de övriga familjemedlemmarna (äldre syskon, far och farfars mormor). Cytogenetisk analys avslöjade en derivativ kromosom 5 med en helarmstranslokation av kromosom 15. CGH-analysen av hela arvsmassan visade på en terminal deletion på 5,5 Mb. Bekräftelseanalys med lokusspecifik FISH visade att den subtelomeriska 5p-signalen saknades. Elmakky et al. (2014) bekräftade den talfördröjningsregion som tidigare rapporterats av Zhang et al. (2005).

South et al. (2006) rapporterade ett barn med cri-du-chat-syndrom och en terminal deletion 5p14.3 som mikrosatellitanalys bekräftade att den ärvdes från modern. FISH-analys identifierade en paracentrisk inversion, inv(5)(p13.3p15.3), hos modern. South et al. (2006) noterade att detta var ett ovanligt fall eftersom paracentriska inversionsbärare vanligtvis inte får levande födda barn eftersom rekombination förutses resultera i instabila kromosomer som är embryonalt dödliga. South et al. (2006) föreslog en mekanism som involverar dicentrisk kromosombildning med efterföljande brott och telomerläkning under meiosen för att förklara fynden i detta fall.