Risken för att bröstcancer ska återkomma fortsätter långt efter att den första behandlingen har avslutats. En ny analys visar att det under de 20 åren efter den första diagnosen finns en pågående, stadig risk för att cancern återkommer i form av dödlig metastaserande sjukdom.

Den absoluta, kumulativa risken för metastaserande eller avlägset återfall bland kvinnor med östrogenreceptorpositiv (ER+) bröstcancer varierade från 10 % till 41 % under denna tidsperiod, beroende på olika sjukdomsegenskaper.

Fyndet om kvinnor med ER+-sjukdom, som är den vanligaste formen av bröstcancer, publicerades online den 8 november i New England Journal of Medicine.

Data kommer från en metaanalys som omfattade 88 kliniska prövningar med 62 923 kvinnor som var sjukdomsfria efter fem års schemalagd endokrin behandling med tamoxifen eller aromatashämmare.

Alla återfall skedde alltså efter dessa inledande 5 år.

Kvinnorna hade alla bröstcancer i stadium T1 (≤2 cm) eller T2 (>2 cm till 5 cm) (av varierande grad) med färre än 10 positiva lymfkörtlar och inga fjärrmetastaser. Patienterna följdes i upp till 15 år efter den femåriga behandlingsperioden, vilket genererade 20-års data.

Det som är ”överraskande” med fynden är den ”oföränderliga risken under 20 år” och att metastaser förekommer även bland patienter med de bästa prognoserna, säger seniorförfattaren Daniel Hayes, MD, från University of Michigan Cancer Center i Ann Arbor, till Medscape Medical News.

Det huvudsakliga syftet med studien var att identifiera undergrupper av patienter för vilka endokrin behandling kunde stoppas (och därmed undvika biverkningarna) efter 5 år eftersom deras risk för långsiktigt distansåterfall var ”så liten”, säger Dr Hayes och hans internationella team av medförfattare.

Men de fann att även bland kvinnor med den minst hotfulla profilen med små tumörer (T1) som inte hade någon lymfkörtelpåverkan (N0) fanns det en kumulativ återfallsrisk på 13 % under en 20-årsperiod. (Risken var 10 % för de mindre aggressiva cancerformerna av låg grad, 13 % för cancerformer av måttlig grad och 17 % för cancerformer av hög grad.)

Noterbart är att den årliga frekvensen av distansåterfall för dessa patienter var cirka 1 % under en period på 5 till 20 år (dvs. efter avslutad behandling), vilket resulterade i den kumulativa risken på 13 %.

Den nya studien ”kvantifierar 20-årsrisken på ett mer tillförlitligt sätt än tidigare studier”, på grund av storleken, uppföljningslängden och kvaliteten på bevisen från enbart kliniska prövningar, säger författarna.

Data ”kan hjälpa kvinnor och deras sjukvårdspersonal att besluta om behandlingen ska förlängas efter 5 år och om den ska fortsätta om biverkningar uppstår”, avslutar de.

En expert som inte var involverad i studien välkomnade den men uppmärksammade begreppet datatillförlitlighet.

”Det här är en mycket viktig studie eftersom den ger viss vägledning om hur man kan välja ut bröstcancerpatienter i tidiga stadier för långvarig, förlängd endokrin terapi”, säger Lajos Pusztai, MD, DPhil, vid Yale Cancer Center i New Haven, Connecticut.

Den långa uppföljningen innebär dock att patienterna i studien behandlades 2 till 4 decennier tidigare ”med terapier som vi nu betraktar som suboptimala”, tillade Dr Pustzai.

Under de senaste 30 åren har dessutom strategier och noggrannhet för diagnostik, stadieindelning och tumörbedömning förändrats dramatiskt, konstaterade han. Majoriteten av bröstcancer upptäcks nu genom screening. Sådana cancerformer är förknippade med bättre prognoser än kliniskt uppenbara cancerformer.

”Av dessa skäl är det troligt att de riskuppskattningar som presenteras i artikeln inte helt och hållet gäller för nutida patienter, i synnerhet inte för screeningsupptäckta T1N0-cancerformer”, sade Dr Pusztai till Medscape Medical News.

Den nyligen rapporterade distansrecidivfrekvensen på 10 % för låggradiga T1N0-tumörer ”motsäger de anmärkningsvärt goda överlevnadsresultat som setts i randomiserade studier under de senaste 15 åren”, tillade han.

Kort sagt, vissa av de risker som rapporteras i den nya studien är troligen högre än de som ses för närvarande, föreslog han.

Däremot höll Dr Pusztai med studiens författare om att den viktigaste prediktoren för risken för distansrecidiv var statusen för tumörstadiet och lymfkörtelns involvering vid diagnosen.

Tabell 1. Risk för distansåterfall efter 20 år

Studieförfattarna konstaterar: ”Risken för distansåterfall var starkt korrelerad med den ursprungliga TN-statusen”. De rapporterar också att tumörgrad och Ki-67-status endast hade ett måttligt oberoende prediktivt värde för återfall och att HER2-status inte var prediktivt (dock fick endast 2 % av kvinnorna trastuzumab).

Samtal med patienter

Dr Pusztai sade att de nya uppgifterna väcker ”en angelägen klinisk fråga: vilka är de patienter som verkligen behöver 10 års endokrin behandling och som botas med 5 år?”

Han förklarade att flera randomiserade kliniska prövningar har visat att 10 års adjuvant antiöstrogenbehandling är effektivare än 5 års behandling. Men ”förbättringen är liten, med 2 till 3 % färre distansrecidiv, och kostnaderna och de potentiella biverkningarna av att ta ett piller i 10 år är inte försumbara”, konstaterade han.

”Användbara” molekylärdiagnostiska tester, inklusive bröstcancerindex och Prosigna-analysen, kan nu hjälpa till att identifiera patienter som både löper risk för recidiv och som förblir endokrinkänsliga och därför gynnas av en förlängd endokrin terapi, tillade han.

En annan expert som kontaktades för en kommentar, Virginia Kaklamani, MD, från Unitersity of Texas Health Science Center, San Antonio, sade att den nya studien ”förändrar samtalet med patienterna.”

”Utökad endokrin terapi blir en viktig del av diskussionen, med tanke på att recidiv efter 5 år är högre än recidiv under de första 5 åren”, sade hon till Medscape Medical News.

Detta är en hänvisning till att studien analyserade återfall och sjukdomsspecifika mortalitetsrisker i femårsintervaller. Och för varje subgruppsanalys sågs samma mönster: en stadig ökning av den associerade risken över tid, upp till 20 år.

Steven Vogl, MD, privatpraktiserande läkare i New York City, sade att studien var ”bra att ha” och att han skulle titta på den ”om och om igen” med patienterna.

”Det som är trevligt med den här uppsatsen är att de ger dig det du behöver veta – risken för fjärrmetastaser och dödsfall av bröstcancer”, sade han till Medscape Medical News.

Han förklarade att bröstcancer är dödlig först när den sprider sig till avlägsna vitala organ.

Samt sett ser risken för dödlighet i bröstcancer ”identisk ut med distansrecidiv, förutom att den har lägre procentsatser vid varje tidpunkt”, sammanfattade dr Hayes.

Tabell 2. Cancer dödlighetsrisk till 20 år

Den nya metaanalysen har flera begränsningar, bland annat att den omfattade kvinnor som skulle få fem års endokrin behandling – inte kvinnor som fullföljde den. I sex av de studier som endast undersökte tamoxifen var det en ”betydande minoritet” (11 % till 31 %) av kvinnorna som inte fullföljde behandlingen.

Detta faktum kan leda till en högre risk för återfall i studien, på samma sätt som ett 100-procentigt fullföljande skulle leda till en lägre risk.

Författarna misstänker dock också att andelen fjärråterfall skulle ha varit 5 % till 10 % högre om uppgifterna inte hade tampats ner av orapporterade bröstcancerhändelser.

Teamet kunde inte heller ”på ett tillförlitligt sätt bedöma” kemoterapins betydelse för prognosen efter det att behandlingsperioden avslutades efter 20 år. De erkände att risken för återfall efter 5 år kan vara lägre för kvinnor som får modern kemoterapi jämfört med risken för kvinnor i studien, vilket upprepade Dr Pusztais kommentarer.

Studien finansierades av Cancer Research UK, British Heart Foundation och Medical Research Council vid University of Oxford. Dr Pusztai har samarbetat med Biotheranostic för att utvärdera användningen av deras bröstcancerindex. Dr Hayes, Dr Kaklamani och Dr Vogl har inte avslöjat några relevanta ekonomiska relationer.

N Engl J Med. Publicerad online den 9 november 2017. Abstract

Följ Medscape senior journalist Nick Mulcahy på Twitter: @MulcahyNick

För mer från Medscape Oncology, följ oss på Twitter: @MedscapeOnc