Nitrosaminföroreningar hamnade i fokus för myndigheterna i juli 2018, när de meddelade att de återkallade läkemedel som blockerar angiotensin II-receptorerna (ARB), kända som sartaner, på grund av att de innehöll en förorening, N-nitrosodimetylamin (NDMA). Valsartan och Losartan är de värst drabbade och flera partier av dessa produkter har återkallats.
Sedan dess har fler fall av partier av läkemedelssubstanser och läkemedelsprodukter som förorenats med nitrosaminer blivit kända. I USA återkallades läkemedelsprodukter som innehöll läkemedelssubstansen ranitidin, en histamin H2-receptorblockerare. Dessa produkter granskas också för närvarande av EMA, som har uppmanat tillverkarna att testa läkemedelsprodukter som innehåller pioglitazon, en insulinkänsliggörare, samt metformin, som finns i diabetesläkemedel. Återkallelser och ytterligare granskningar genomförs av flera nationella myndigheter i Kanada, Schweiz och Singapore.
Vad är nitrosaminer?
Nitrosaminer är en familj av cancerframkallande föroreningar som bildas vid reaktion av sekundära aminer, amider, karbamater, derivat av karbamid med nitrit eller andra kvävehaltiga ämnen med kvävet i +3-tillstånd.
Nitrosaminer klassificeras i ICH M7(R1)-riktlinjen som föroreningar av klass 1, ”kända mutagena cancerframkallande ämnen”, baserat på data om både gnagarnas karcinogenicitet och mutagenicitet. De kategoriseras av Internationella byrån för cancerforskning (IARC) som 2A – troliga cancerframkallande ämnen baserat på uppgifter om ett antal studerade arter.
Det är känt att nitrosaminer som finns i Sartaner kan bildas under produktionen av Sartaner som innehåller en specifik ringstruktur, känd som tetrazolring, under vissa förhållanden och när vissa lösningsmedel, reagenser och andra råvaror används. Dessutom är det möjligt att föroreningar förekommer i vissa produkter på grund av kontaminerad utrustning eller reagenser som används i tillverkningsprocessen.
Vilka är de för närvarande identifierade grundorsakerna till förekomsten av nitrosaminer för alla produkter?
- Användning av natriumnitrit (NaNO2), eller andra nitroserande medel.
- Användning av kontaminerade råvaror i API-tillverkningsprocessen (t.ex.t.ex. lösningsmedel, reagenser och katalysatorer).
- Användning av återvunna material (t.ex. lösningsmedel, reagenser och katalysatorer).
- Användning av kontaminerade utgångsmaterial och intermediärer med nitrosamin.
- Korsföroreningar på grund av olika processer som körs på samma linje.
- Avbrytningsprocesser av utgångsmaterial, intermediärer och läkemedelssubstanser. Detta kan potentiellt också inträffa vid formulering eller lagring av slutprodukter.
- Användning av vissa förpackningsmaterial.
Nya testkrav
Det är absolut nödvändigt att tillverkarna förstår den möjliga källan till bildning av nitrosaminer i sin tillverkningsprocess och lägger till lämpliga kontroller för att minska risken för bildning av dessa cancerframkallande föroreningar.
Läkemedelsindustrin måste se bortom det uppenbara och förstå att kvaliteten på reagenser och lösningsmedel, även de som används relativt uppströms i tillverkningsprocessen, är avgörande för att säkerställa kvaliteten på den slutliga läkemedelssubstansen.
Från och med september 2019 ställs alla innehavare av försäljningstillstånd för humanläkemedel inom EU inför ett nytt krav på att granska sina läkemedelsprodukter med avseende på eventuell förekomst av nitrosaminer. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) har skickat ett meddelande, till innehavare av marknadsföringstillstånd för att se över sina humanläkemedel som innehåller kemiskt syntetiserade API:er om den potentiella risken för att innehålla föroreningar av nitrosaminer före april 2020, inklusive:
- Steg 1: Riskbedömning
MAH:erna bör utföra en riskbedömning av sina läkemedel som innehåller kemiskt syntetiserade API:er. - Steg 2: Bekräftande testning
Bekräftande testning bör utföras med hjälp av lämpligt validerade och känsliga metoder i MAHs bör informera de behöriga myndigheterna omedelbart om testerna bekräftar närvaron av en nitrosaminförorening, oavsett vilken mängd som upptäcks. - Steg 3: Ändringar i marknadsföringstillståndet
Hälsoföretagen bör ansöka om en ändring i god tid för att införa nödvändiga ändringar, t.ex. en ändring av tillverkningsprocessen eller ändringar i produktspecifikationerna.
Andra myndigheter startade ett likvärdigt tillvägagångssätt, t.ex.t.ex. Health Canada, TGA (Australien), Swissmedic.
Nya gränsvärden
Regulatoriska myndigheter fastställer tillfälliga gränsvärden baserade på maximalt dagligt intag.
Gränsvärdena kommer att sänkas i framtiden med förväntningar på att tillverkarna kommer att säkerställa en nästintill fullständig avsaknad av nitrosaminföroreningar. För sartan finns det till exempel en övergångsperiod på två år (slutar 04/2021), varefter gränsvärdena bör vara 0,03 ppm.
Varför välja Eurofins BioPharma Product Testing?
Analysen av nitrosaminer kan vara en utmaning. Ultralåga nivåer av dessa föroreningar måste kvantifieras i olika och komplexa matriser. De utvecklade metoderna måste sedan valideras för att överensstämma med GMP-kraven.
- Eurofins är utrustad med all den utrustning som krävs för att uppfylla dessa gränsvärden, inklusive LC MSMS- och GC MSMS-system.
- Eurofins har erfarenhet av nitrosamintestning, inklusive validering av metoder för sartaner och ranitidin, samt metoder för screeningtestning.
- Eurofins kan tillhandahålla både toxikologiskt och analytiskt stöd för riskbedömning.
- Eurofins är ett nätverk av laboratorier med stor kapacitet på flera platser globalt.
- Alla Eurofins BPT-laboratorier utför denna testning enligt GMP-krav.
Våra laboratorier specialiserar sig på metodutveckling och validering av högkänsliga och specifika metoder för att bedöma cancerframkallande eller genotoxiska föroreningar i läkemedelsprodukter. Vi möter regelbundet utmaningarna med låga detektionsnivåer, svåra matriser och identifiering av okända föroreningar under den farmaceutiska metodutvecklingsprocessen.
Inom erfaren analys av farmaceutiska föroreningar kan vi stödja MAH med toxikologiska riskbedömningar. Våra erfarna toxikologer utför riskbedömningar för att ta itu med extraherbara & utlösbara, elementära föroreningar (ICH Q3D).
Vår erfarenhet:
Eurofins BioPharma Product Testing har redan hjälpt många klienter med att uppfylla detta nya krav i rätt tid med GMP-kompatibla tjänster, bland annat:
Sartaner
- Validering av metoder för sartan DS, med lägsta möjliga LOD/LOQ.
Ranitidin/Metformin
- Validering av metoder för DS och DP, med LOD/LOQ < Interimsgräns
- Limittest för produktscreening
Non Sartans Drug: (humanläkemedel som innehåller kemiskt syntetiserade aktiva farmaceutiska beståndsdelar)
- Riskbedömning och expertstödtjänster (kemi och toxikologi)
- Screeningmetoder till stöd för riskbedömning (för varje matris DS och/eller DP)
- Bekräftande testmetoder som utförs med lämpligt validerade och känsliga metoder.
1U.S. Food and Drug Administration; ”FDA updates on angiotensin II receptor blocker (ARB) recalls including valsartan, losartan and irbesartan”;; https://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm613916.htm; uppdaterad den 13 november 2019.
2Internationella rådet för harmonisering av tekniska krav för humanläkemedel; ”ICH Harmonised Guideline – Assessment And Control Of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk, M7(R1)”; 31 mars 2017, http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Multidisciplinary/M7/M7_R1_Addendum_Step_4_2017_0331.pdf
3International Agency for Research on Cancer; ”IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans: Smokeless Tobacco and Some Tobacco-specific N-Nitrosamines”; Volume 89, 2007, https://monographs.iarc.fr/iarc-monographs-on-the-evaluation-of-carcinogenic-risks-to-humans-32/
4Information om nitrosaminer för innehavare av godkännande för försäljning (EMA/189634/2019) Frågor och svar om ”Information om nitrosaminer för innehavare av godkännande för försäljning” (EMA/CHMP/428592/2019 Rev. 1)