Försiktighetsåtgärder

Allmänt

Elektrolytobalans och BUN-förhöjningar

Bestämning av serumelektrolyter för att upptäcka eventuell elektrolytobalans bör utföras med lämpliga intervaller.

Patienterna ska observeras för kliniska tecken på vätske- eller elektrolytobalans: dvs, hyponatremi, hypokloremisk alkalos och hypokalemi. Elektrolytbestämningar i serum och urin är särskilt viktiga när patienten kräks överdrivet mycket eller får parenterala vätskor. Varningstecken eller symtom på vätske- och elektrolytobalans, oavsett orsak, är bland annat muntorrhet, törst, svaghet, letargi, sömnighet, rastlöshet, förvirring, kramper, muskelsmärtor eller kramper, muskeltrötthet, hypotoni, oliguri, takykardi och gastrointestinala störningar som illamående och kräkningar.

Hyponatremi och hypokloremi kan förekomma vid användning av tiazider och andra diuretika. Eventuellt kloridunderskott under tiazidbehandling är i allmänhet lindrigt och kan minskas av amilorid HCl-komponenten i MODURETIC (amilorid och hydroklortiazid) . Hypokloremi kräver vanligtvis ingen specifik behandling utom under extraordinära omständigheter (som vid leversjukdom eller njursjukdom). Dilutionshyponatremi kan förekomma hos ödematösa patienter i varmt väder; lämplig behandling är vattenrestriktion snarare än administrering av salt, utom i sällsynta fall när hyponatremi är livshotande. Vid faktisk saltdepletion är lämplig ersättning terapi att föredra.

Hypokalemi kan utvecklas under tiazidbehandling, särskilt vid snabb diures, när allvarlig cirros föreligger, vid samtidig användning av kortikosteroider eller ACTH, eller efter långvarig behandling. Detta förhindras dock vanligtvis av amilorid HCl-komponenten i MODURETIC (amilorid och hydroklortiazid) .

Interferens med adekvat oralt elektrolytintag kommer också att bidra till hypokalemi. Hypokalemi kan orsaka hjärtarytmi och kan också sensibilisera eller överdriva hjärtats reaktion på de toxiska effekterna av digitalis (t.ex. ökad ventrikulär irritabilitet).

Thiazider har visat sig öka urinutsöndringen av magnesium; detta kan resultera i hypomagnesemi. Amilorid HCl, en komponent i MODURETIC (amilorid och hydroklortiazid) , har visat sig minska den ökade urinutsöndringen av magnesium som sker när en tiazid eller loopdiuretikum används ensamt.

Ökningar av BUN-nivåerna har rapporterats med amilorid HCl och med hydroklortiazid. Dessa ökningar har vanligtvis åtföljts av kraftig vätskeeliminering, särskilt när diuretikabehandling använts hos svårt sjuka patienter, t.ex. de som hade levercirros med ascites och metabolisk alkalos, eller de som hade resistenta ödem. När MODURETIC (amilorid och hydroklortiazid) ges till sådana patienter är det därför viktigt att noggrant övervaka serumelektrolyt- och BUN-nivåerna. Hos patienter med befintlig allvarlig leversjukdom har hepatisk encefalopati, manifesterad av skakningar, förvirring och koma samt ökad gulsot, rapporterats i samband med diuretikabehandling inklusive amilorid HCl och hydroklortiazid.

Hos patienter med njursjukdom kan diuretika påskynda azotemi. Kumulativa effekter av komponenterna i MODURETIC (amilorid och hydroklortiazid) kan utvecklas hos patienter med nedsatt njurfunktion. Om njurfunktionsnedsättning blir uppenbar ska MODURETIC sättas ut (se KONTRAINDIKATIONER och VARNINGAR).

Karcinogenicitet, mutagenicitet, försämrad fertilitet

Långtidsstudier på djur har inte utförts för att utvärdera effekterna på fertilitet, mutagenicitet eller karcinogen potential hos MODURETIC (amilorid och hydroklortiazid) .

Amilorid HCl

Det fanns inga bevis för en tumörframkallande effekt när amilorid HCl administrerades i 92 veckor till möss i doser upp till 10 mg/kg/dag (25 gånger den maximala dagliga dosen för människor). Amilorid HCl har också administrerats i 104 veckor till han- och honråttor i doser upp till 6 och 8 mg/kg/dag (15 respektive 20 gånger den maximala dagliga dosen för människor) och visade inga tecken på karcinogenicitet.

Amilorid HCl saknade mutagen aktivitet i olika stammar av Salmonella typhimurium med eller utan ett däggdjurslevermikrosomalt aktiveringssystem (Amestestest).

Hydrochlorothiazid

Tvååriga utfodringsstudier på möss och råttor utförda under överinseende av National Toxicology Program (NTP) avslöjade inga bevis för en cancerframkallande potential hos hydrochlorothiazid hos honmöss (vid doser upp till cirka 600 mg/kg/dag) eller hos han- och honråttor (vid doser upp till cirka 100 mg/kg/dag). NTP fann dock tvetydiga bevis för hepatokarcinogenicitet hos hanmöss.

Hydroklorotiazid var inte genotoxiskt in vitro i Ames mutagenicitetstestet av Salmonella typhimurium-stammarna TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 och TA 1538 och i CHO-testet (Chinese Hamster Ovary) för kromosomala avvikelser, eller in vivo i tester med användning av kromosomer från könsceller i mus, kromosomer från benmärg från kinesisk hamster och Drosophilas könsbundna recessiva dödliga gen. Positiva testresultat erhölls endast i in vitro CHO Sister Chromatid Exchange (klastogenicitet) och i Mouse Lymphoma Cell (mutagenicitet) med koncentrationer av hydroklortiazid från 43 till 1 300 ug/ml och i Aspergillus nidulans non-disjunction assay vid en ospecificerad koncentration.

Hydrochlorothiazid hade inga negativa effekter på fertiliteten hos möss och råttor av båda könen i studier där dessa arter exponerades, via kosten, för doser på upp till 100 respektive 4 mg/kg före befruktning och under hela dräktigheten.

Graviditet

Graviditetskategori B

Teratogenicitetsstudier har utförts med kombinationer av amilorid HCl och hydroklortiazid hos kaniner och möss i doser upp till 25 gånger den förväntade maximala dygnsdosen för människor och har inte visat på några tecken på skador på fostret. Inga tecken på nedsatt fertilitet hos råttor var uppenbara vid dosnivåer upp till 25 gånger den förväntade maximala dagliga dosen för människor. En perinatal och postnatal studie på råttor visade en minskning av moderns kroppsviktsökning under och efter dräktigheten vid en daglig dos på 25 gånger den förväntade maximala dagliga dosen för människor. Kroppsvikten hos levande valpar vid födseln och vid avvänjning minskade också vid denna dosnivå. Det finns inga adekvata och välkontrollerade studier på gravida kvinnor. Eftersom reproduktionsstudier på djur inte alltid är förutsägande för reaktioner hos människor, och på grund av de data som anges nedan med de enskilda komponenterna, ska detta läkemedel användas under graviditet endast om det är uppenbart nödvändigt.

Amilorid HCl

Teratogenicitetsstudier med amilorid HCl på kaniner och möss som fått 20 respektive 25 gånger den maximala dosen för människa visade inga tecken på skada på fostret, även om studierna visade att läkemedlet passerade placentan i blygsamma mängder. Reproduktionsstudier på råttor vid 20 gånger den förväntade maximala dagliga dosen för människor visade inga tecken på försämrad fertilitet. Vid cirka 5 eller fler gånger den förväntade maximala dagliga dosen för människor sågs viss toxicitet hos vuxna råttor och kaniner och en minskning av tillväxten och överlevnaden hos råttungar inträffade.

Hydrochlorothiazid

Teratogena effekter: Studier där hydroklortiazid administrerades oralt till dräktiga möss och råttor under deras respektive perioder av större organogenes i doser upp till 3 000 respektive 1 000 mg hydroklortiazid/kg gav inga tecken på skada på fostret. Det finns dock inga adekvata och välkontrollerade studier på gravida kvinnor.

Nonteratogena effekter: Thiazider passerar placentabarriären och förekommer i navelsträngsblod. Det finns en risk för fetal eller neonatal gulsot, trombocytopeni och eventuellt andra biverkningar som har inträffat hos vuxna.

Sjuksköterskor

Studier på råttor har visat att amilorid utsöndras i mjölk i högre koncentrationer än de som finns i blodet, men det är inte känt om amilorid HCl utsöndras i mänsklig mjölk. Thiazider förekommer dock i bröstmjölk. På grund av risken för allvarliga biverkningar hos ammande spädbarn ska ett beslut fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta läkemedlet, med hänsyn till läkemedlets betydelse för modern.

Pediatrisk användning

Säkerheten och effektiviteten hos pediatriska patienter har inte fastställts.

Geriatrisk användning

Kliniska studier av MODURETIC (amilorid och hydroklortiazid) omfattade inte tillräckligt många försökspersoner i åldern 65 år och äldre för att avgöra om de reagerar annorlunda än yngre personer. Annan rapporterad klinisk erfarenhet har inte identifierat skillnader i respons mellan äldre och yngre patienter. I allmänhet bör dosvalet för en äldre patient vara försiktigt och vanligtvis börja i den nedre delen av doseringsintervallet, vilket återspeglar den större frekvensen av nedsatt lever-, njur- eller hjärtfunktion och av samtidig sjukdom eller annan läkemedelsbehandling.

Detta läkemedel är känt för att till stor del utsöndras av njurarna, och risken för toxiska reaktioner på detta läkemedel kan vara större hos patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom äldre patienter är mer benägna att ha nedsatt njurfunktion bör försiktighet iakttas vid dosval, och det kan vara lämpligt att övervaka njurfunktionen. (Se CONTRAINDICATIONS, nedsatt njurfunktion.)