Biosyntes och verkan av binjurebarkshormoner
Mineralokortikoider är binjurebarkssteroider som har sina huvudsakliga effekter på epitelcellernas jontransport, vilket resulterar i förlust av kalium och bevarande av natrium. Den mest potenta och viktiga naturligt förekommande mineralokortikoiden är aldosteron. De enzymatiskt kontrollerade elektrolyt-”pumparna” i epitelcellerna i njurtubuli och svettkörtlar reagerar på mineralokortikoider genom att bevara natrium och klorid och genom att utsöndra kalium. I den distala konvoluterade tubuli i däggdjurens nefron finns en katjonbytesmekanism för resorption av natrium från det glomerulära filtratet och utsöndring av kalium i lumen. Dessa reaktioner påskyndas av mineralokortikoider och går långsammare i deras frånvaro. Bristande sekretion av mineralokortikoider (såsom vid idiopatisk binjureatrofi hos hundar) kan resultera i en dödlig retention av kalium och förlust av natrium.
Glukokortikoidhormoner som utsöndras av binjurebarken är involverade i den intermediära metabolismen av glukos. Kortisol och mindre mängder kortikosteron är de viktigaste naturligt förekommande glukokortikoiderna som utsöndras av binjuren hos tamdjur. Glukokortikoidernas verkan på kolhydrat-, protein- och lipidmetabolismen resulterar i allmänhet i att glukos sparas och att det finns en tendens till hyperglykemi och ökad glukosproduktion. De akuta effekterna av glukokortikoider observeras 15-30 minuter innan de kompenserande effekterna av insulin blir framträdande. Det sker en minskning av glukosupptaget i fettvävnad, hud, fibroblaster och lymfoid vävnad, som kort därefter följs av ökad katabolism i dessa vävnader och muskler. Detta ger aminosyror för glukoneogenes, som ökar främst i levern. Dessutom minskar glukokortikoiderna lipogenesen och ökar lipolysen i fettvävnad, vilket resulterar i frisättning av glycerol och fria fettsyror.
Glukokortikoiderna fungerar också för att undertrycka inflammatoriska och immunologiska reaktioner och dämpar därmed den tillhörande vävnadsdestruktionen och fibroplasi. Under påverkan av höga nivåer av glukokortikoider ökar dock spridningen av infektioner och minskad motståndskraft mot ett antal bakterie-, virus- och svampsjukdomar. Glukokortikoider kan försämra det immunologiska svaret i alla skeden från den första interaktionen och bearbetningen av antigener till induktion och proliferation av immunkompetenta lymfocyter och efterföljande antikroppsproduktion. Hämning av ett antal lymfoida cellfunktioner av glukokortikoider utgör en del av grunden för undertryckandet av det immunologiska svaret.
Glukokortikoider minskar också den initiala inflammatoriska reaktionen och dess klassiska manifestationer i form av värme, svullnad och smärta. Graden av hyperemi, extravasering, cellmigration och infiltration på skadeplatsen minskar. Särskilt viktiga är glukokortikoidernas effekter på de vaskulära reaktionerna i form av ökad permeabilitet, diapedesis och extravasering. Det kapillära blodflödet minskar och endotelet svullnar mindre. Dessutom hämmas ett antal fagocytiska mekanismer av glukokortikoider, och clearance av partikulära ämnen från blodet och lymfan försämras. Ansamlingen av uppslukade antigener i makrofager är troligen relaterad till den ökade stabiliteten hos lysosomala membran som orsakas av glukokortikoider. Det finns en minskad kapacitet hos lysosomerna att interagera med fagocyterat material och frigöra hydrolytiska enzymer.
Glukokortikoider utövar en negativ effekt på sårläkning. Hundar som får höga terapeutiska nivåer av binjurekortikosteroider eller djurpatienter med hyperadrenokorticism kan få sårdehiscens efter kirurgi. Den involverade grundmekanismen är hämning av fibroblastproliferation och kollagensyntes, vilket leder till en minskad bildning av ärrvävnad.
Sekretion av binjurarnas könshormoner av cellerna i zona reticularis sker under normala förhållanden men i mycket små mängder som troligen är av mindre fysiologisk betydelse. Sekretoriska celler i den inre zonen av cortex syntetiserar progesteron, östrogener och androgener. Under patologiska förhållanden kan överdriven sekretion av binjurens könssteroider sällan förekomma i samband med en adrenokortikal neoplasm. De kliniska manifestationerna av virilism, tidig sexuell utveckling eller feminisering beror på vilken steroid som utsöndras i överskott, patientens kön och debutåldern.
Renin-angiotensinsystemet är den viktigaste regulatorn av aldosteronproduktionen av zona glomerulosa i binjurebarken. Renin är ett enzym som utsöndras i cirkulationen av celler i den juxtaglomerulära apparaten i njuren. Det verkar för att klyva plasmaglobulinet angiotensinogen för att bilda angiotensin I. Denna dekapeptid hydrolyseras vidare till angiotensin II av ett omvandlande enzym. Angiotensin II är både en potent vasokonstriktor och ett trofiskt hormon för zona glomerulosa i binjurebarken, vilket leder till syntes och sekretion av aldosteron. Det är en mycket labil peptid som snabbt inaktiveras i plasma och vävnader av angiotensinaser.
En rad faktorer reglerar reninutsöndringen i njurarna. Den ”korta slingan” av negativ återkopplingskontroll är den direkta hämning som utövas av cirkulerande angiotensin II. Den ”långa slingan” utövas av en indirekt återkopplingshämning av aldosteron på reninsekretionen. Reninfrisättning och så småningom aldosteronsekretion ökar vid förhållanden som äventyrar blodflödet och trycket till njurarna, allvarlig uttorkning som resulterar i minskad intravaskulär blodvolym och natriumdepletion.
Adrenokortikotropin (ACTH) som utsöndras av adenohypofysen är den viktigaste regulatorn av binjurebarkens tillväxt och sekretoriska aktivitet, särskilt av cellerna i zonae fasciculata och reticularis. Binjurebarken utsöndrar fysiologiska mängder kortisol endast som svar på ACTH-stimulering. Zona glomerulosa (och dess sekretion av aldosteron) reagerar på ACTH, men på en lägre nivå jämfört med zonae fasciculata och reticularis. ACTH utövar sin verkan på målceller genom melanocortin 2-receptorn och efterföljande aktivering av adenylylcyklas och generering av den intracellulära mediatorn 3′,5′-adenosinmonofosfat (cykliskt AMP). Cykliskt AMP stimulerar vissa nyckelenzymer (t.ex. proteinkinaser) för att inleda de biokemiska händelser som leder till biosyntesen av kortikosteroidhormoner.
Kontrollen av adenohypofysens sekretion av ACTH styrs av hypotalamus, till stor del genom sekretion av kortikotropinfrisättande hormon (CRH). Denna peptid utsöndras av neuroner i hypotalamus i kapillärer som bildar det hypotalamisk-hypofysiska portalsystemet och som förmedlar CRH till kortikotrofa delar av hypofysen. CRH verkar genom att stimulera cAMP-bildningen i ACTH-sekreterande celler, vilket resulterar i en snabb frisättning av förbildade sekretoriska granuler som innehåller ACTH. Arginin-vasopressin som produceras i neuroner i hypotalamus kan också spela en roll i regleringen av sekretionen av ACTH hos vissa arter.
Negativ återkopplingskontroll av ACTH-sekretionen utövas främst av den cirkulerande kortisolnivån som verkar på sekretoriska celler i hypotalamus och adenohypofysen. När plasmakortisolnivåerna är förhöjda över det normala fysiologiska intervallet (vilket sker efter exogen tillförsel eller vid en kortisolproducerande binjurebarkstumör) undertrycks ACTH-sekretionen, de sekretoriska cellerna i zonae fasciculata och reticularis minskar hastigheten på syntesen och frisättningen av kortikosteroidhormoner och binjurebarken genomgår en trofisk atrofi. Omvänt, när kortisolnivåerna är subnormala sker en ökad frisättning av ACTH från hypofysen i ett försök att öka kortisolutsöndringen och återföra blodnivåerna till det normala.