Diskussion
Lymfatiska kärl spelar en central roll när det gäller att upprätthålla interstitiell vätskebalans. Utvecklingen av det mänskliga lymfatiska kärlsystemet börjar under den sjätte till sjunde veckan av det embryonala livet, nästan en månad efter utvecklingen av de första blodkärlen. Angiogenes och lymphangiogenes regleras noggrant av tillväxtfaktorer, intercellulära och cell-ECM-signalmekanismer. Endotelcellernas öde bestäms å andra sidan av ett stort antal olika signaler, av vilka vissa samtidigt transduceras av många ligand-tyrosinkinasereceptorsystem som familjerna vascular endothelial growth factor (VEGF), angiopoietin, PDGF och TGF-β (23).
Lymfödem kännetecknas av en kronisk handikappande svullnad i extremiteterna som orsakas av en ökning av den interstitiella proteinrika vätskan, vilket senare resulterar i otillräcklig lymfatisk transport och dränering (15, 20, 24). Majoriteten av patienterna med lymfödem kan diagnostiseras genom noggrann anamnes, fysisk undersökning och ultraljud. Lymfvisualisering kan vara indicerat för att bekräfta diagnosen. Isotopisk lymfoscintigrafi anses i allmänhet vara den gyllene standarden för diagnos av lymfödem, eftersom förfarandet är minimalt invasivt, lätt att utföra och ofarligt för det lymfatiska endotelet (24, 25). Fluorescensmikrolymfografi är en praktiskt taget atraumatisk teknik som används för att visualisera det ytliga hudnätverket av initiala lymfatiska system genom intakt hud hos människan och kan även mäta det mikrolymfatiska trycket och hastigheten (26). Direkt lymfografi är nödvändig för att ge fler anatomiska detaljer (24). CT-avbildning har visat sig vara mycket känslig (97 %) och specifik (100 %). Även om det är dyrare, ger MRT en mer detaljerad bild av den lymfatiska arkitekturen och ger ingen strålningsexponering.
Det finns två huvudkategorier av lymfödem: primärt (idiopatiskt) och sekundärt (förvärvat), där det senare har en känd patogen förändring (20). Vid primärt lymfödem, som kan vara antingen isolerat eller i samband med andra kliniska problem samt ingå i ett definierat syndrom, kan lymfkärlen vara antingen hypoplastiska eller hyperplastiska, men är icke-funktionella. Vid alla typer av lymfödem finns det en onormal ansamling av interstitiell proteinrik vätska som orsakas av en medfödd missbildning (primärt lymfödem) eller som ett resultat av lymfatisk obstruktion eller störning (sekundärt lymfödem) av de lymfatiska kärlen (22-24). Eftersom vår patient hade medfött lymfödem diagnostiserades primärt lymfödem.
I vår patient identifierades en c.3109G>C-mutation i exon 23 av FLT4-genen. Detta är en känd mutation som ersätter en asparaginsyra med en histidin på aminosyraposition 1037 i det resulterande proteinet (p.D1037H) som ligger i receptorns TK-domän II. Denna mutation har också beskrivits i en annan familj (18), och en familj med en annan substitution av samma aminosyra har också beskrivits (18).
Båda föräldrarna till vårt proband var fenotypiskt normala och saknade lymfödem. Trots detta fanns c.3109G>C-mutationen även hos probandens far. Ofullständig penetrering eller tidig upplösning av ödemet under det första levnadsåret som leder till till synes asymptomatiska patienter har beskrivits tidigare (8, 9).
Slutsatsen är att vi här rapporterar identifieringen av en c.3109G>C-mutation i exon 23 i FLT4-genen hos en patient med den kliniska diagnosen Milroys sjukdom och hans asymtomatiska far. Detta är en känd mutation som ersätter en asparaginsyra med en histidin på aminosyraposition 1037 i det resulterande proteinet (p.Asp1037His). I litteraturen finns uppgifter om den genetiska grunden, patogenesen, den kliniska variabiliteten och de långsiktiga komplikationerna av Milroys sjukdom. En grundlig genetisk klinisk utvärdering och molekylär undersökning bidrar till att ge föräldrarna till ett drabbat barn lämplig rådgivning. En optimal behandling av patienterna kräver samarbete mellan genetiker, neonatologer, barnläkare, dermatologer och kirurger med medvetenhet och kunskap om det breda spektrumet av Milroys sjukdom.