Cross började sin tv-karriär 1984 i såpoperan The Edge of Night, där hon spelade den återkommande rollen som Liz Correll. Därefter flyttade hon från New York till Los Angeles och fick snart roller i tv-filmer som The Last Days of Frank and Jesse James, där hon spelade tillsammans med Johnny Cash och Kris Kristofferson. År 1986 anslöt hon sig till skådespelarna i ABC:s dagssåpa One Life to Live, där hon spelade rollen som Kate Sanders fram till 1987. Därefter följde gästroller i primetime-serier som Who’s the Boss?, Quantum Leap, Knots Landing och Cheers.

1992 fick Cross rollen som Dr. Kimberly Shaw i Fox primetime-såpan Melrose Place. Hon slutade i den femte säsongen. Hon medverkade även i avsnitt av sitcoms som Seinfeld, Boy Meets World, Ally McBeal, Spin City och The King of Queens. Hennes dramatiska roller inkluderar framträdanden i CSI, Strong Medicine, Profiler och Touched by an Angel. Hon har bland annat medverkat i independentfilmerna Bad Influence (1990), Always Say Goodbye (1996), Just Peck (2009) och Bringing Up Bobby (2011). År 2003 tillbringade Cross en säsong i rollen som Linda Abbott i WB:s serie Everwood.

2004 spelade Cross rollen som Bree Van de Kamp i Desperate Housewives. Serien var den stora succén under tv-säsongen 2004-05 och Cross nominerades till flera priser för sin roll, bland annat en Emmy Award, tre Golden Globe Awards och fem Screen Actors Guild Awards (två av dem vann hon tillsammans med sina medspelare). Hon fick också ett Satellite Award för sin insats i seriens andra säsong. Serien pågick i åtta säsonger tills den avslutades 2012. År 2014, efter två års uppehåll, medverkade Cross som huvudrollsinnehavarens mamma i den misslyckade komedipiloten Fatrick från Fox. År 2015 gästspelade Cross i ett avsnitt av Law & Order: Special Victims Unit, och senare anslöt hon sig till ABC:s thrillerserie Quantico och spelade den återkommande rollen som president Claire Haas, en före detta demokratisk vicepresidentkandidat.